• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime

• Formulaire de consentement éclairé signé

• Capacité à respecter les exigences du protocole

• Age ≥ 18 ans

• TCC (également appelé UC) de la vessie avec invasion musculaire, documenté par un examen histologique ou cytologique (à l’exclusion d’un TCC du bassinet, des uretères ou de l’urètre) En cas d’histologies mixtes, le profil à cellules transitionnelles doit être prédominant. Les patients avec une atteinte de l’appareil urinaire haut seront exclus.

• Classification TNM (7ième édition UICC/AJCC) de l’examen histopathologique de la cystectomie: Pour les patients traités par chimiothérapie néoadjuvante antérieure : stade tumoral ypT2−T4a ou ypN+ Pour les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante antérieure : stade tumoral pT3−T4a ou pN+

• Cystectomie avec résection ganglionnaire Les interventions chirurgicales peuvent être effectuées par voie ouverte, par cœlioscopie ou avec assistance robotique. La cystectomie doit inclure une résection ganglionnaire bilatérale, dont l’extension sera à la discrétion du chirurgien traitant mais qui devra idéalement s’étendre au minimum depuis l’artère iliaque commune en proximal jusqu’au ligament de Cooper en distal, au nerf génito-fémoral en latéral et au nerf obturateur en inférieur. La méthode de dérivation urinaire pour les patients faisant l’objet d’une cystectomie sera à la discrétion du chirurgien et au choix du patient. Les patients doivent avoir une marge chirurgicale négative (à savoir, résection R0). Une marge chirurgicale positive est définie comme une tumeur identifiée sur la zone encrée de graisse péri-vésicale entourant la pièce de cystectomie (R2) ou un reliquat microscopique au niveau de la marge tumorale (R1).

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• Pour les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante antérieure, ayant refusé une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine ou inéligibles (“unfit”) à ce traitement ; l’inéligibilité au cisplatine est définie par l’un des critères suivants : Insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire [glomerular filtration rate, GFR] > 30 mais < 60 ml/min) ; le GFR doit être déterminé par mesure directe (à savoir, clairance de la créatinine ou acide éthyl-diamine-tétraacétique) ou, si cela n’est pas possible, par calcul à partir de la créatinine sérique/plasmatique (formule de Cockcroft-Gault). Perte auditive (mesurée par audiométrie) de 25 dB à deux fréquences continues. Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 (à savoir, altération sensitive ou paresthésie, y compris picotements). Indice de performance ECOG = 2.

• Echantillons tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) représentatifs, issus de la cystectomie, dans des blocs de paraffine (de préférence) ou au moins sur 15 lames blanches, accompagnés d’un compte rendu anatomopathologique, en vue de tests par un laboratoire central et jugés évaluables pour l’expression tumorale de PD-L1 avant l’inclusion dans l’étude. Les patients avec moins de 15 lames blanches disponibles à l’inclusion (mais pas moins de 10) pourraient être éligibles pour l’étude après discussion avec le moniteur médical Roche. Le tissu tumoral doit être de bonne qualité avec une quantité de matériel tumoral viable suffisant. Les échantillons prélevés par ponction à l’aiguille fine, par brossage, sur culot cellulaire d’épanchement pleural, sur métastases osseuses ou par lavage ne sont pas acceptables. En cas de biopsie au trocart, au moins trois prélèvements devront être soumis pour évaluation. Les patients ayant des échantillons tissulaires supplémentaires issus de procédures réalisées à différents moments au cours de l’évolution de leur MIBC (par exemple, échantillon issu d’une résection transurétrale de tumeur de la vessie [transurethral resection of bladder tumor, TURBT] antérieure) ou ayant une atteinte ganglionnaire identifiée à la cystectomie seront sollicités (mais pas imposés) pour soumettre également ces échantillons au laboratoire central. Les échantillons tissulaires obtenus à plusieurs moments ou sur plusieurs sites anatomiques chez un même patient contribueront fortement à mieux comprendre la dynamique de l’expression de PD-L1 et sa relation avec le traitement anticancéreux administré.

Dans les situations où plusieurs échantillons auront été reçus en provenance de différents sites ou recueillis à différents moments, le score de l’échantillon provenant de la cystectomie sera utilisé à la fois pour l’analyse principale et pour l’analyse secondaire.

• MIBC avec un score PD-L1 à l’IHC de IC2/3 déterminé de manière prospective sur les échantillons provenant de la cystectomie par un laboratoire central. Un score IHC de IC2/3 est défini par la présence d’une coloration visible de PD-L1, quelle qu’en soit l’intensité, dans les cellules immunitaires (IC) infiltrant la tumeur, couvrant ≥ 5 % de la surface tumorale occupée par les cellules tumorales, le stroma intra-tumoral associé et le stroma péri-tumoral desmoplastique contigu.

• Absence de maladie résiduelle et absence de métastase, confirmées par une tomodensitométrie ou une imagerie par résonance magnétique du bassin, de l’abdomen et du thorax négative à l’inclusion, au maximum 6 semaines avant la randomisation. L’imagerie de l’appareil urinaire haut pourra inclure l’un ou plusieurs des examens suivants : pyélographie intraveineuse (intravenous pyelogram, IVP), uro-TC, échographie rénale avec pyélographie rétrograde, urétéroscopie ou uro-IRM. Elle devra être réalisée au maximum 6 semaines avant la randomisation. D’autres examens pourront être réalisés si cela est cliniquement indiqué.

• Récupération complète de la cystectomie au cours des 12 semaines suivant l’intervention chirurgicale

• Indice de performance ECOG ≤ 2

• Espérance de vie ≥ 12 semaines

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquates, définie par les résultats biologiques suivants obtenus au cours des 14 jours précédant la première administration du traitement de l’étude : Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500 cellules/µl (sans administration de facteur stimulant les colonies de granulocytes au cours des 2 semaines précédant le Cycle 1, Jour 1) Nombre de globules blancs > 2500/µl Nombre de lymphocytes ≥ 300/µl Nombre de plaquettes ≥ 100 000/µl (sans transfusion au cours des 2 semaines précédant le Cycle 1, Jour 1) Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl Les patients peuvent avoir reçu une transfusion ou un agent stimulant l’érythropoïèse pour satisfaire à ce critère. ASAT, ALAT et phosphatases alcalines ≤ 2,5 × la limite supérieure normale (upper limit of normal, ULN) Bilirubinémie ≤ 1,0 × ULN

Les patients présentant une maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubinémie ≤ 3 × ULN peuvent être inclus dans l’étude. INR et TCA ≤ 1,5 × ULN Ce critère s’applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas de traitement anticoagulant; les patients qui reçoivent un traitement anticoagulant à visée thérapeutique doivent le recevoir à dose stable. Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min (formule de Cockcroft-Gault) Les patients avec une clairance de la créatinine calculée comprise entre 15 et 29 ml/min (formule de Cockcroft-Gault) pourraient être éligibles pour l’étude après discussion avec le moniteur médical Roche.

• Pour les femmes qui ne sont pas ménopausées (la ménopause étant définie comme ≥ 12 mois d’aménorrhée naturelle) ou qui n’ont pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l’utérus) : accepter de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser des méthodes de contraception uniques ou combinées associées à un taux d’échec < 1 % par an au cours de la période de traitement et pendant au moins 90 jours après l’administration de la dernière dose du médicament étudié. L’abstinence n’est acceptable que si elle s’accorde avec le mode de vie habituel choisi de la patiente. L’abstinence périodique (par exemple, méthode du calendrier, de l’ovulation ou post-ovulation, symptothermique) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Parmi les exemples de méthodes contraceptives associées à un taux d’échec < 1 % par an, on peut citer la ligature des trompes, la stérilisation masculine, les implants hormonaux, l’utilisation correcte établie de contraceptifs hormonaux oraux combinés ou injectables et certains dispositifs intra-utérins. A titre alternatif, deux méthodes (par exemple, deux méthodes de type barrière telles qu’un préservatif et une cape cervicale) peuvent être associées afin d’obtenir un taux d’échec < 1 % par an. Les méthodes de type barrière doivent toujours être complétées par l’utilisation d’un spermicide.