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 Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert, évaluant atezolizumab (anticorps anti-PD-L1) versus observation en traitement adjuvant chez des patients atteint d’un cancer de la vessie PD-L1 positif avec haut risque d’invasion musculaire (MIBC) après cystectomie        

Critères d'inclusion :

• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime

 

• Formulaire de consentement éclairé signé

 

• Capacité à respecter les exigences du protocole

 

• Age ≥ 18 ans

 

• TCC (également appelé UC) de la vessie avec invasion musculaire, documenté par un examen histologique ou cytologique (à l’exclusion d’un TCC du bassinet, des uretères ou de l’urètre) En cas d’histologies mixtes, le profil à cellules transitionnelles doit être prédominant. Les patients avec une atteinte de l’appareil urinaire haut seront exclus.

 

• Classification TNM (7ième édition UICC/AJCC) de l’examen histopathologique de la cystectomie: Pour les patients traités par chimiothérapie néoadjuvante antérieure : stade tumoral ypT2−T4a ou ypN+ Pour les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante antérieure : stade tumoral pT3−T4a ou pN+

 

• Cystectomie avec résection ganglionnaire Les interventions chirurgicales peuvent être effectuées par voie ouverte, par cœlioscopie ou avec assistance robotique. La cystectomie doit inclure une résection ganglionnaire bilatérale, dont l’extension sera à la discrétion du chirurgien traitant mais qui devra idéalement s’étendre au minimum depuis l’artère iliaque commune en proximal jusqu’au ligament de Cooper en distal, au nerf génito-fémoral en latéral et au nerf obturateur en inférieur. La méthode de dérivation urinaire pour les patients faisant l’objet d’une cystectomie sera à la discrétion du chirurgien et au choix du patient. Les patients doivent avoir une marge chirurgicale négative (à savoir, résection R0). Une marge chirurgicale positive est définie comme une tumeur identifiée sur la zone encrée de graisse péri-vésicale entourant la pièce de cystectomie (R2) ou un reliquat microscopique au niveau de la marge tumorale (R1).

• Pour les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante antérieure, ayant refusé une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine ou inéligibles (“unfit”) à ce traitement ; l’inéligibilité au cisplatine est définie par l’un des critères suivants : Insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire [glomerular filtration rate, GFR] > 30 mais < 60 ml/min) ; le GFR doit être déterminé par mesure directe (à savoir, clairance de la créatinine ou acide éthyl-diamine-tétraacétique) ou, si cela n’est pas possible, par calcul à partir de la créatinine sérique/plasmatique (formule de Cockcroft-Gault). Perte auditive (mesurée par audiométrie) de 25 dB à deux fréquences continues. Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 (à savoir, altération sensitive ou paresthésie, y compris picotements). Indice de performance ECOG = 2.

 

• Echantillons tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) représentatifs, issus de la cystectomie, dans des blocs de paraffine (de préférence) ou au moins sur 15 lames blanches, accompagnés d’un compte rendu anatomopathologique, en vue de tests par un laboratoire central et jugés évaluables pour l’expression tumorale de PD-L1 avant l’inclusion dans l’étude. Les patients avec moins de 15 lames blanches disponibles à l’inclusion (mais pas moins de 10) pourraient être éligibles pour l’étude après discussion avec le moniteur médical Roche. Le tissu tumoral doit être de bonne qualité avec une quantité de matériel tumoral viable suffisant. Les échantillons prélevés par ponction à l’aiguille fine, par brossage, sur culot cellulaire d’épanchement pleural, sur métastases osseuses ou par lavage ne sont pas acceptables. En cas de biopsie au trocart, au moins trois prélèvements devront être soumis pour évaluation. Les patients ayant des échantillons tissulaires supplémentaires issus de procédures réalisées à différents moments au cours de l’évolution de leur MIBC (par exemple, échantillon issu d’une résection transurétrale de tumeur de la vessie [transurethral resection of bladder tumor, TURBT] antérieure) ou ayant une atteinte ganglionnaire identifiée à la cystectomie seront sollicités (mais pas imposés) pour soumettre également ces échantillons au laboratoire central. Les échantillons tissulaires obtenus à plusieurs moments ou sur plusieurs sites anatomiques chez un même patient contribueront fortement à mieux comprendre la dynamique de l’expression de PD-L1 et sa relation avec le traitement anticancéreux administré.

Dans les situations où plusieurs échantillons auront été reçus en provenance de différents sites ou recueillis à différents moments, le score de l’échantillon provenant de la cystectomie sera utilisé à la fois pour l’analyse principale et pour l’analyse secondaire.

 

• MIBC avec un score PD-L1 à l’IHC de IC2/3 déterminé de manière prospective sur les échantillons provenant de la cystectomie par un laboratoire central. Un score IHC de IC2/3 est défini par la présence d’une coloration visible de PD-L1, quelle qu’en soit l’intensité, dans les cellules immunitaires (IC) infiltrant la tumeur, couvrant ≥ 5 % de la surface tumorale occupée par les cellules tumorales, le stroma intra-tumoral associé et le stroma péri-tumoral desmoplastique contigu.

 

• Absence de maladie résiduelle et absence de métastase, confirmées par une tomodensitométrie ou une imagerie par résonance magnétique du bassin, de l’abdomen et du thorax négative à l’inclusion, au maximum 6 semaines avant la randomisation. L’imagerie de l’appareil urinaire haut pourra inclure l’un ou plusieurs des examens suivants : pyélographie intraveineuse (intravenous pyelogram, IVP), uro-TC, échographie rénale avec pyélographie rétrograde, urétéroscopie ou uro-IRM. Elle devra être réalisée au maximum 6 semaines avant la randomisation. D’autres examens pourront être réalisés si cela est cliniquement indiqué.

 

• Récupération complète de la cystectomie au cours des 12 semaines suivant l’intervention chirurgicale

 

• Indice de performance ECOG ≤ 2

 

• Espérance de vie ≥ 12 semaines

 

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquates, définie par les résultats biologiques suivants obtenus au cours des 14 jours précédant la première administration du traitement de l’étude : Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500 cellules/µl (sans administration de facteur stimulant les colonies de granulocytes au cours des 2 semaines précédant le Cycle 1, Jour 1) Nombre de globules blancs > 2500/µl Nombre de lymphocytes ≥ 300/µl Nombre de plaquettes ≥ 100 000/µl (sans transfusion au cours des 2 semaines précédant le Cycle 1, Jour 1) Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl Les patients peuvent avoir reçu une transfusion ou un agent stimulant l’érythropoïèse pour satisfaire à ce critère. ASAT, ALAT et phosphatases alcalines ≤ 2,5 × la limite supérieure normale (upper limit of normal, ULN) Bilirubinémie ≤ 1,0 × ULN

Les patients présentant une maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubinémie ≤ 3 × ULN peuvent être inclus dans l’étude. INR et TCA ≤ 1,5 × ULN Ce critère s’applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas de traitement anticoagulant; les patients qui reçoivent un traitement anticoagulant à visée thérapeutique doivent le recevoir à dose stable. Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min (formule de Cockcroft-Gault) Les patients avec une clairance de la créatinine calculée comprise entre 15 et 29 ml/min (formule de Cockcroft-Gault) pourraient être éligibles pour l’étude après discussion avec le moniteur médical Roche.

 

• Pour les femmes qui ne sont pas ménopausées (la ménopause étant définie comme ≥ 12 mois d’aménorrhée naturelle) ou qui n’ont pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l’utérus) : accepter de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser des méthodes de contraception uniques ou combinées associées à un taux d’échec < 1 % par an au cours de la période de traitement et pendant au moins 90 jours après l’administration de la dernière dose du médicament étudié. L’abstinence n’est acceptable que si elle s’accorde avec le mode de vie habituel choisi de la patiente. L’abstinence périodique (par exemple, méthode du calendrier, de l’ovulation ou post-ovulation, symptothermique) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Parmi les exemples de méthodes contraceptives associées à un taux d’échec < 1 % par an, on peut citer la ligature des trompes, la stérilisation masculine, les implants hormonaux, l’utilisation correcte établie de contraceptifs hormonaux oraux combinés ou injectables et certains dispositifs intra-utérins. A titre alternatif, deux méthodes (par exemple, deux méthodes de type barrière telles qu’un préservatif et une cape cervicale) peuvent être associées afin d’obtenir un taux d’échec < 1 % par an. Les méthodes de type barrière doivent toujours être complétées par l’utilisation d’un spermicide.

Critères de non inclusion :

• Tout traitement anticancéreux autorisé, dont chimiothérapie ou hormonothérapie, au cours des 3 semaines précédant la première administration du traitement de l’étude. Le traitement hormonal substitutif ou les contraceptifs oraux sont autorisés.

 

• Chimiothérapie ou radiothérapie adjuvante pour UC après la cystectomie Les patients ayant fait l’objet d’une première radiochimiothérapie avec préservation de la vessie avant la cystectomie sont éligibles et ils seront traités de la même façon que les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante antérieure.

 

• Traitement par tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique au cours des 28 jours précédant l’inclusion

 

• Affections malignes autres que le MIBC au cours des 5 ans précédant le Jour 1 du Cycle 1, à l’exception de celles associées à l’un des éléments suivants : Risque négligeable de métastases ou de décès ayant bénéficié d’un traitement à visée curative (telles qu’un carcinome in situ du col utérin traité de manière adéquate, un cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde ou un carcinome canalaire in situ du sein traité par chirurgie à visée curative). Cancer localisé de la prostate ayant bénéficié d’un traitement sans rechute mesuré par le taux de l’antigène spécifique de la prostate (prostate-specific antigen, PSA). Cancer de la prostate de découverte fortuite à faible risque de progression de la maladie (défini par les paramètres suivants : cT1−cT2a, score de Gleason ≤ 6 et PSA < 10 ng/ml) faisant l’objet d’une surveillance active et sans traitement.

• Grossesse ou allaitement

 

• Antécédent de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d’hypersensibilité sévères à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion

 

• Hypersensibilité connue aux produits biopharmaceutiques dérivés de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l’un des composants contenus dans la formulation du MPDL3280A

 

• Antécédent de maladie auto-immune, y compris, mais sans s’y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite autoimmune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des antiphospholipides granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite Les patients avec un antécédent d’hypothyroïdie d’origine auto-immune recevant une dose stable d’un traitement par hormones thyroïdiennes de substitution peuvent être éligibles pour cette étude. Les patients avec un diabète de type I contrôlé recevant une dose stable d’insuline peuvent être éligibles pour cette étude.

 

• Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie médicamenteuse, pneumopathie idiopathique ou mise en évidence d’une pneumopathie active à la TDM thoracique de sélection Un antécédent de pneumopathie radique dans le champ d’irradiation (fibrose) est autorisé.

 

• Albuminémie < 2,5 g/l

 

• Test positif pour le VIH

 

• Patients avec une infection active par le virus de l’hépatite B (VHB; chronique ou aiguë; définis comme ayant un résultat positif au test de dépistage de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B [AgHBs] lors de la sélection) ou une hépatite C Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou de guérison d’une infection par ce virus (définie par la présence de l’anticorps anti-capside du VHB [anti-HBc] et l’absence de l’AgHBs) sont éligibles pour l’étude. Un test de dépistage de l’ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant le Jour 1 du Cycle 1. Les patients positifs pour l’anticorps anti-virus de l’hépatite C (VHC) sont éligibles pour l’étude uniquement si un test par réaction de polymérase en chaîne (polymerase chain reaction, PCR) est négatif pour l’ARN du VHC.

 

• Tuberculose active

 

• Infections sévères au cours des 4 semaines précédant le Cycle 1, Jour 1, y compris, mais sans s’y limiter, les hospitalisations pour complications infectieuses, bactériémie ou pneumonie sévère

 

• Signes ou symptômes d’infection au cours des 2 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1

 

• Administration d’antibiotiques oraux ou IV à visée thérapeutique au cours des 2 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1 Les patients recevant une prophylaxie antibiotique (par exemple, pour la prévention d’une infection urinaire ou pour prévenir l’exacerbation d’une bronchopneumopathie chronique obstructive) sont éligibles pour l’étude.

• Maladie cardiovasculaire significative, telle qu’une maladie cardiaque de classe II ou plus de la NYHA (New York Heart Association), infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents, arythmies instables ou angor instable Les patients avec une coronaropathie connue, une insuffisance cardiaque congestive ne satisfaisant pas aux critères ci-dessus ou une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent être traités par un protocole médical stable optimisé, selon l’avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue, le cas échéant.

 

• Intervention chirurgicale majeure autre qu’à visée diagnostique au cours des 28 jours précédant le Jour 1 du Cycle 1, ou nécessité prévisible d’une intervention chirurgicale majeure au cours de l’étude

 

• Antécédent d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide

 

• Administration d’un vaccin vivant atténué au cours des 4 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1, ou nécessité prévisible de l’administration d’un tel vaccin vivant atténué au cours de l’étude Le vaccin antigrippal doit être administré uniquement pendant la saison de la grippe (environ d’octobre à mai dans l’Hémisphère Nord et environ d’avril à septembre dans l’Hémisphère Sud). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin vivant atténué (par exemple, FluMist®) au cours des 4 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1, ou à tout moment au cours de l’étude.

 

• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, anomalie de l’examen clinique ou anomalie biologique faisant raisonnablement suspecter la présence d’une maladie ou d’un état contre-indiquant l’utilisation du traitement de l’étude ou pouvant gêner l’interprétation des résultats ou faire courir au patient un risque élevé de complications du traitement

• Antécédents de traitement par un agoniste du CD137 ou par une thérapie bloquant les points de contrôle immunitaires, y compris anticorps thérapeutiques anti-CD40, anti−CTLA-4, anti−PD-1 et anti−PD-L1

 

• Traitement par immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, les interférons, l’IL-2) au cours des 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon ce qui est le plus court) précédant le Jour 1 du Cycle 1

 

• Traitement par corticoïdes systémiques ou autres immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, prednisone, dexaméthasone, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti−facteur de nécrose tumorale [tumor necrosis factor, TNF]) au cours des 2 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1, ou nécessité prévisible d’immunosuppresseurs systémiques au cours de l’étude. Les patients qui ont reçu un traitement aigu par un immunosuppresseur systémique à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour des nausées) peuvent être inclus dans l’étude après discussion avec le moniteur médical Roche et approbation de celui-ci. L’utilisation de corticoïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone pour une insuffisance surrénale) est autorisée.

 

• Pour les patients qui reçoivent un traitement par denosumab, réticence ou inéligibilité à recevoir un bisphosphonate à la place pendant l’étude

© 2016 par Thomas LELU

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