ATALANTE

Etude de phase III, randomisée, en double aveugle, comparant atezolizumab versus placebo chez des patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes ou du péritoine, en rechute tardive et traitées par l’association d’une chimiothérapie à base de platine et de bevacizumab

Critères d'inclusion :

1. Femme d’âge ≥ 18 ans

2. Signature du consentement éclairé et capacité de se conformer à suivre le traitement et la surveillance

3. Diagnostic histologique d’un cancer épithélial non mucineux de l’ovaire, adénocarcinome péritonéal primaire et/ou adénocarcinome des trompes en progression

4. Détermination du statut PD-L1 par le laboratoire central, à partir d’une biopsie récente de tissu tumoral fixé dans le formol et inclus en paraffine Les cellules provenant d’épanchement pleural, d’ascites ou de lavage ne sont pas acceptés. En cas de biopsie à l’aiguille, trois prélèvements au moins, devront être collectés. Les biopsies doivent être réalisées de façon à minimiser les risques, si la localisation de la tumeur ne permet pas de faire la biopsie ou que celle-ci présente un risque pour la patiente, l’inclusion de la patiente devra être discutée avec le promoteur

5. Patientes ayant rechuté plus de 6 mois après la dernière dose de platine :

a) la rechute peut être déterminée par RECIST v1.1 ou par le CA 125 (GCIG) ou par l’aggravation des symptômes cliniques

b) aucun traitement ne doit avoir été administré à la patiente entre la dernière dose de platine et l’inclusion; excepté un traitement de maintenance qui doit être terminé 21 jours avant l’inclusion

6. Patientes ayant déjà reçu 1 ou 2 lignes de chimiothérapie. La dernière ligne de chimiothérapie reçue par la patiente doit contenir du platine

7. Disponibilité de la tumeur archivée inclus en paraffine provenant de la chirurgie initiale ou provenant de la chirurgie initiale ou provenant de la chirurgie d’intervalle si la patiente a eu une chirurgie après une chimiothérapie néoadjuvante.

8. Fonctions normales :

a. Hémoglobine ≥ 10.0 g/dL

b. Neutrophiles ≥ 1.5 x 109 /L

c. Plaquettes ≥ 100 x 109 /L

d. Bilirubine ≤ 1.5 x la limite supérieure de la normale (LSN) du laboratoire d’analyses

e. Aspartate aminotransférase (ASAT) / alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 2,5 x LSN du laboratoire, ou ≤ 5 x LSN du laboratoire si présence de métastases hépatiques

f. Créatinine ≤ 1.5 x LSN du laboratoire

g. Temps de thromboplastine activée (TTPa) et International Normalized Ratio (INR) < 1.5 LSN du laboratoire pour les patientes non traitées par anticoagulant

L’utilisation d’anticoagulant par voie orale ou parentérale est autorisée tant que l’INR et le TTPa sont dans les limites de la normale et que la dose d’anticoagulant est stable depuis au moins 2 semaines

h. Protéinurie sur bandelette urinaire < 2+.

Les patientes dont la protéinurie est ≥ 2+ doivent faire l’objet d’un recueil des urines de 24h et présenter une protéinurie < 1g/24h pour être éligibles

i. Pression artérielle normale ou hypertension traitée et contrôlée (tension systolique ≤ 140 mmHg et/ou diastolique ≤ 90 mmHg)

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compris entre 0-1

Critères de non inclusion :

1. Cancer non-épithélial de l’ovaire, des trompes ou du péritoine (ex : tumeurs germinales) E-2. Tumeurs de l’ovaire borderline E-3. Patiente ayant un cancer synchrone de l’endomètre excepté si les critères suivants sont rencontrés :

a. Stade < II

b. Age < 60 ans au moment du diagnostic d’un cancer de l’endomètre de stade IA ou IB, de grade 1 ou 2, ou un adénocarcinome endométrioïde stade IA de grade 3, ou âge > 60 ans au moment du diagnostic d’un cancer de l’endomètre endométrioïde de stade IA de grade 1 ou 2

c) Les patientes ayant un adénocarcinome à cellules claires ou séreux, les carcinosarcomes de l’endomètre ne sont pas éligibles

4. Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années à l’exception - d’un cancer in situ du col de l’utérus, - - d’un carcinome canalaire in situ (CCIS) du sein, - - d’un cancer du sein si le traitement est terminé depuis au moins 3 ans et que la patiente est en rémission complète - - cancer de l’endomètre de stade 1 de type 1 .

5. Radiothérapie dans les 6 semaines précédant le début du traitement

6. Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant le début du traitement ou patientes n’ayant pas récupéré complètement des effets secondaires de la chirurgie. Une biopsie ou une chirurgie mineure à l’exception de la pose d’un appareil vasculaire dans les 7 jours précédant la randomisation

7. Antécédent d’allogreffe de moelle osseuse ou antécédent de greffe d’organe

8. Administration simultanée d’un autre traitement de chimiothérapie ou d’une autre thérapie anticancéreuse (hormonothérapie, radiothérapie) pendant le traitement. Un traitement hormonal de la ménopause est autorisé

9. Antécédents de traitement par agoniste de CD137 ou anti PD-1 ou anti PD-L1 ou anti CTLA4

10. Utilisation de traitements immunosuppresseurs [y compris, mais non limités à interféron–alpha (IFL-α), Interleukine 2 (IL-2)] dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament avant la randomisation

11. Le traitement par des corticostéroïdes systémique ou autre traitements immunosuppresseurs (y compris mais non limités à prednisone, dexamethasone, cyclophosphamide, azathioprine, methrotrexate, thalidomide), et anti-TNF, dans les 2 semaines précédant la randomisation ou besoin de traitement systémique immunosuppresseurs au cours de l’étude

a) L’utilisation de corticostéroïdes à inhaler pour une maladie pulmonaire obstructive, l’utilisation de mineralocorticoïdes pour les patientes ayant une hypotension orthostatique, et l’utilisation de suppléments corticostéroïdes pour une insuffisance corticosurrénale sont autorisés

b) L’utilisation prophylactique d’antiémétique doit être si possible évitée chez des patientes recevant une chimiothérapie par carboplatine-gemcitabine ou carboplatine-doxorubicine liposomale pegylée (DLP). L’utilisation de corticosteroides est autorisée en prémedication chez des patientes recevant du paclitaxel ou en cas d’allergie au carboplatine

12. Antécédents de maladie autoimmune, y compris mais non limité à myasthénie grave, hépatite autoimmune, lupus érythémateux disséminé, arthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée à un syndrome antiphospholipide, granulomatose de Wegener, syndrome de Guillain-Barré, syndrome de Sjögren’s, sclérose en plaque, vascularité, glomérulonéphrite. Les patientes suivantes sont incluables :

a) patientes ayant une hypothyroïdie auto-immune avec une hormonothérapie thyroïdienne substitutive à dose stable

b) patientes ayant un diabète de type 1 contrôlé et stable avec des injections d’insuline

13. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie induite par un médicament, pneumopathie organisée (bronchiolite oblitérante). La fibrose pulmonaire, dans le champ d’irradiation détectée sur le scanner thoracique avant la randomisation n’est pas un critère de non inclusion

14. Patientes HIV positives, hépatite B positive (antigène HBs positif) et hépatite C positive (HCV) Les patientes ayant des antécédents d’infection à hépatite B défini comme l’absence d’antigène HBs et la présence d’anticorps anti HBc sont incluables. Les patientes porteuses du virus de l’hépatite C (HBc positive) sont incluables seulement si l’absence d’ARN viral est confirmée par PCR

15. Présence de symptômes ou signe d’infection dans les 2 semaines précédant le début du traitement

16. Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédent la randomisation ou nécessité d’administrer ce type de vaccin pendant l’étude. Les patientes devront recevoir le vaccin antigrippal seulement pendant la période hivernale. Ce vaccin ne doit pas être un vaccin vivant atténué

17. Utilisation chronique récente (10 jours avant la randomisation) d’aspirine à une dose > 325 mg/j

18. Antécédent d’hypertension (grade 4 selon CTCAE) ou encéphalopathie hypertensive

19. Hypertension artérielle non controllée définit comme tension systolique >150mmHg et/ou diastolique>100 mmHg malgré un traitement

20. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative y compris :

a. Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation

b. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) ≥ grade 2 selon la “New York Heart Association” (NYHA)

c. Arythmie cardiaque grave mal contrôlée malgré un traitement (les patientes ayant une fibrillation artérielle contrôlée sont éligibles)

d. Pathologie vasculaire périphérique de grade ≥ 3 (symptomatique, interférant avec les activités quotidiennes et nécessitant une intervention chirurgicale)

21. Valeur du QTc > 470 msec ou des antécédents familiaux de QTC long

22. Valeur de la fraction d’éjection ventriculaire gauche définie par MUGA/ECHO en dessous de la limite normale (uniquement pour les patientes qui seront traitées par la doxorubicine liposomale pegylée (DLP))

23. Antécédent d’accident vasculaire cérébral (AVC), ischémie cérébrale transitoire (ICT), hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) dans les 6 mois précédant la randomisation

24. Antécédent ou présence de troubles hémorragiques dans les 6 mois précédant la randomisation

25. Présence d’une coagulopathie hémorragique ou significative

26. Antécédent ou suspicion clinique de métastase cérébrale ou de compression de la moelle épinière. Un examen radiologique par scanner ou une IRM est obligatoire dans les 4 semaines avant la randomisation, en cas de suspicion de métastase cérébrale. Une IRM de la moelle épinière est obligatoire dans les 4 semaines avant la randomisation en cas de suspicion de compression de la moelle épinière

27. Antécédent ou présence, pendant l’examen clinique d’une maladie du système nerveux central excepté une maladie adéquatement traitée par un traitement standard (ex : crises épileptiques)

28. Traumatisme important dans les 4 semaines précédant la randomisation

29. Plaies non cicatrisées, ulcère actif, fracture osseuse

30. Antécédent de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale liée à la prise d’un traitement anti-VEGF

31. Présence d’une occlusion intestinale, ou maladie sub-occlusive liée au cancer

32. Les patientes présentant de l’air dans l’abdomen non expliqué par une paracentèse ou une chirurgie récente

33. Présence de toute autre maladie, trouble fonctionnel, anomalie à l’examen clinique ou anomalie des examens de laboratoire qui contre-indiquerait la prise du traitement à l’étude ou qui pourrait engendrer des risques pour la patiente

34. Patiente ayant la capacité de procréer (non stérile, et date des dernières menstruations < 2 ans) et ne souhaitant pas utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant l’étude et pendant 6 mois après la fin du traitement de l’étude

35. Patiente enceinte ou allaitante

36. Antécédent d’allergie sévère, choc anaphylactique ou réactions d’hypersensibilité aux anticorps monoclonaux ou protéines humaines

37. Allergie connue à des produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou tout autre composant de l’atezolizumab

38. Réaction d’hypersensibilité immédiate ou allergie connue à des médicaments chimiquement proches du bevacizumab, de la carboplatine, de la gemcitabine, du paclitaxel et de la doxorubicine liposomale pegylée (DLP) ou à leurs excipients qui pourrait empêcher la participation de la patiente à l’étude.

© 2016 par Thomas LELU

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