TROPION

Etude de Phase III, en ouvert, randomisée, évaluant le Datopotamab Déruxtécan (Dato-DXd) avec ou sans Durvalumab versus un traitement au choix de l'investigateur, chez les patients atteints d'un cancer du sein triple négatif de stade I-III avec une maladie résiduelle invasive dans le sein et/ou les ganglions lymphatiques axillaires après un traitement systémique néoadjuvant et une résection chirurgicale.

Critères d'inclusion :

1 Âge ≥ 18 ans au moment de la sélection.

2 CSTN invasif confirmé sur le plan histologique.
Le CSTN est défini conformément aux directives de l’ASCO/CAP (Allison et al 2020; Wolff et al 2018) de la façon suivante :
(a) Négatif pour les récepteurs de l’oestrogène (RE), avec < 1 % de cellules tumorales
positives pour les RE à l’IHC ;

(b) Négatif pour les récepteurs de la progestérone (RP), avec < 1 % de cellules tumorales positives pour les RP à l’IHC ; et
(c) Négatif pour les récepteurs HER2, avec une intensité de 0 ou 1+ à l’IHC, ou une intensité de 2+ à l’IHC et aucun signe d’amplification sur l’hybridation in situ.
Remarque : Le résultat histologique doit avoir été un CSTN (selon cette définition) sur la biopsie diagnostique et au moment de la résection chirurgicale après le traitement néoadjuvant.

3 Atteinte invasive résiduelle au niveau du sein et/ou des ganglions axillaires lors de la résection chirurgicale après un traitement néoadjuvant.
Remarque : L’atteinte invasive résiduelle est définie comme ≥ ypT1mi et/ou ≥ ypN1mi

4 A terminé au moins 6 cycles de traitement néoadjuvant, contenant une anthracycline et/ou un taxane avec ou sans carboplatine, avec ou sans pembrolizumab.
Remarque : Toute la chimiothérapie planifiée doit avoir été terminée avant l’intervention chirurgicale en tant que composante du traitement néoadjuvant.

5 Absence de signe de récidive locorégionale ou à distance. La réalisation d’examens radiologiques avant le traitement n’est pas exigée et ces examens doivent être obtenus conformément à la pratique institutionnelle locale.

6 Ablation chirurgicale de toutes les lésions cliniquement évidentes dans le sein et les ganglions lymphatiques, qui est définie comme suit :
(a) Chirurgie du sein : mastectomie totale sans atteinte résiduelle importante à la marge de la résection, ou chirurgie mammaire conservatrice avec marges d’excision histologiquement négatives.
(i) Pour les patients ayant subi une chirurgie mammaire conservatrice, les marges de l’échantillon réséqué doivent être histologiquement dépourvues de tumeur invasive et de carcinome canalaire in situ d’après l’anatomo-pathologiste local. Si l’examen anatomo-pathologique démontre la présence de tumeur à la ligne de résection, d’autres interventions chirurgicales pourront être effectuées
pour obtenir des marges nettes. Si une atteinte tumorale est toujours présente au niveau de la marge réséquée après une ou plusieurs re-excision(s), le(la) patient(e) devra avoir une mastectomie totale pour être éligible. Les patients ayant des marges positives pour un carcinome in situ lobulaire classique sont éligibles sans résection supplémentaire.
(b) Chirurgie des ganglions lymphatiques :
(i) Tous les patients devront faire l’objet d’une stadification axillaire (biopsie du ganglion sentinelle ou lymphadénectomie axillaire [ALND, axillary lymph node dissection] au moment de la chirurgie radicale.
(ii) Les patients ayant une atteinte ganglionnaire confirmée histologiquement après le traitement néoadjuvant devront subir une ALND.

7 Score de performances ECOG de 0 ou 1 sans détérioration dans les 2 semaines avant la randomisation.

8 Tous les patients devront fournir un échantillon tumoral FFIP provenant de l’ablation chirurgicale de la maladie invasive résiduelle, pour une analyse tissulaire (incluant notamment une coloration IHC pour la détermination centralisée de l’expression de TROP2 et d’autres marqueurs prédictifs ainsi qu’une analyse des mutations tumorales).
Remarque : Si la quantité de tissu issu de l’échantillon chirurgical de l’atteinte invasive résiduelle est insuffisante, il sera possible de présenter un échantillon tissulaire issu de la biopsie diagnostique, sous réserve de l’approbation de l’équipe globale de l’étude.
Remarque : Le recueil d’échantillons et les analyses en Chine respecteront les autorisations réglementaires locales.

9 Aucun traitement systémique adjuvant.

10 Radiothérapie (si indiquée) administrée avant le début de l’intervention à l’étude. Si elle est administrée, la radiothérapie devra l’être conformément aux directives locales.

11 Si une radiothérapie post-opératoire est administrée, un intervalle d’au maximum 6 semaines devra être respecté entre la fin de la radiothérapie et la date de la randomisation (la radiothérapie peut être achevée pendant la période de sélection). Si aucune radiothérapie post-opératoire n’est administrée, un intervalle d’au maximum 16 semaines devra être respecté entre la date de la chirurgie du sein et la date de la randomisation.

12 FEVG ≥ 50 % mesurée par ECHO ou MUGA dans les 28 jours avant la randomisation.

13 Éligibilité pour une des options thérapeutiques indiquées comme choix de l’investigateur selon l’évaluation de l’investigateur.

14 Aucune mutation germinale BRCA1 ou BRCA2 connue.

15 Réserve médullaire et fonction organique adéquates dans les 7 jours avant la randomisation, définies comme suit :
- Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl (la transfusion de plasma/globules rouges n’est pas autorisée dans la semaine précédant l’évaluation de la sélection).
- Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 109/l (l’administration de GCSF (Granulocyte colony-stimulating factor, facteurs de croissance granulocytaire) n’est pas autorisée dans la semaine précédant l’évaluation de la sélection).
- Nombre de plaquettes ≥ 100 × 109/l (la transfusion de plaquettes n’est pas autorisée dans la semaine précédant l’évaluation de la sélection).
- Rapport normalisé international (INR, International normalised ratio)/temps de prothrombine, et temps de céphaline (TC) ou temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × ULN.
- BLT ≤ 1,5 × ULN ou ≤ 3 × ULN en présence d’un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée).
- ALAT et ASAT ≤ 2,5 × ULN.
- Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (utilisant le poids corporel réel).
Pour les hommes :
ClCr = Poids (kg) × (140– Âge [ans])
(ml/min) 72 × créatininémie (mg/dl)

Pour les femmes :
ClCr = Poids (kg) × (140 – Âge [ans])× 0,85
(ml/min) 72 × créatininémie (mg/dl)
Sexe

16 Hommes et femmes.
L’utilisation d’une contraception par les hommes ou les femmes doit être compatible avec les réglementations locales en vigueur concernant les moyens de contraception pour les patients participant à une étude clinique.
Reproduction

17 Test (sanguin) de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire non stérilisé.

18 Les femmes participant à l’étude doivent être ménopausées depuis 1 an, avoir subi une stérilisation chirurgicale ou utiliser 1 moyen de contraception hautement efficace (un moyen de contraception hautement efficace est défini comme un moyen ayant un taux
d’échec faible [c’est-à-dire, inférieur à 1 % par an] pour une utilisation constante et correcte). Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire non stérilisé doivent accepter d’utiliser 1 moyen de contraception hautement efficace (se
reporter à l’Annexe F pour une liste complète des moyens de contraception hautement efficaces). L’utilisation de la méthode de contraception choisie devra commencer pendant la sélection et continuer pendant toute la durée du traitement médicamenteux et la période de sevrage du médicament (se reporter à l’Annexe F).

19 Les hommes participant à l’étude, prévoyant d’être sexuellement actifs avec une partenaire en âge de procréer, doivent avoir subi une stérilisation chirurgicale ou utiliser un moyen de contraception hautement efficace (se reporter à l’Annexe F) depuis le moment de la sélection, pendant toute la durée de l’étude et la période de sevrage du médicament (se reporter à l’Annexe F) pour éviter toute grossesse chez une partenaire. Les hommes participant à l’étude ne devront pas faire de don de sperme ou de dépôt de
sperme dans une banque pendant cette même période (mentionnée ci-dessus).

Consentement éclairé

20 Capacité à fournir un consentement éclairé signé conformément à ce qui est décrit dans l’Annexe A ce qui inclut le respect des exigences et restrictions présentées dans le FCE et dans le présent protocole.

21 Fourniture du formulaire de consentement éclairé écrit, daté et signé pour des recherches génétiques optionnelles, avant tout recueil d’échantillons pour des recherches génétiques optionnelles de soutien pour le programme Initiative génomique (Genomic Initiative).

Critères de non inclusion :

1 CSTN de stade IV (métastatique).

2 Antécédents de cancer du sein invasif ou signes de cancer récidivant après un traitement pré-opératoire et une intervention chirurgicale.

3 Selon le jugement de l’investigateur, tout signe de pathologies (telles que des pathologies systémiques sévères ou non contrôlées, y compris antécédents de transplantation d’organe allogénique et pathologies hémorragiques actives, infection en cours ou active,
pathologies gastro-intestinales chroniques graves associées à des diarrhées), qui, d’après l’avis de l’investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l’étude, ou son susceptibles de compromettre le respect du protocole.

4 Antécédents d’un autre cancer primitif sauf carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau réséqué de manière appropriée, atteinte in situ ayant bénéficié d’un traitement potentiellement curatif, ou tout autre cancer solide traité à visée curative sans maladie
active connue dans les 5 ans avant la randomisation et à faible risque potentiel de récidive.

5 Toxicités persistantes dues à des traitements anticancéreux antérieurs (sauf alopécie), non encore revenues à un grade ≤ 1 ou aux valeurs initiales.

Remarque : les patients pourront être recrutés avec des toxicités de grade 2 chroniques stables (définies comme une absence d’aggravation à un grade > 2 pendant au moins 3 mois avant la randomisation et prises en en charge avec un traitement de référence) que l’investigateur juge liées au traitement anticancéreux précédent, y compris notamment une fatigue.
Les patients présentant une toxicité irréversible pour laquelle on ne peut raisonnablement pas s’attendre à une exacerbation sous l’effet du traitement à l’étude pourront être inclus (par exemple, perte auditive).

6 Patients ayant reçu un traitement antérieur par pembrolizumab :
- Absence d’antécédents de toxicité ayant conduit à l’arrêt définitif d’une immunothérapie antérieure.
- Tous les Evènements Indésirables (EI) survenus pendant l’immunothérapie précédente devront avoir complètement disparu ou être revenus aux valeurs initiales avant la sélection pour cette étude.
- Absence d’EI lié au système immunitaire de grade ≥ 3 ou d’EI neurologique ou oculaire de tout grade lié au système immunitaire pendant l’immunothérapie antérieure.
Remarque : Les patients ayant un EI endocrinien de grade ≤ 2 sont autorisés à être recrutés s’ils sont maintenus stables sous hormonothérapie de substitution appropriée et qu’ils sont asymptomatiques.
- Les patients ne doivent pas avoir eu besoin d’une immunosuppression supplémentaire autre que des corticoïdes pour le traitement d’un EI, ils ne doivent pas avoir présenté de récidive d’un EI après ré-exposition, et ne doivent pas nécessiter des doses d’entretien > 10 mg de prednisone ou d’un équivalent par jour.

7 Présence ou antécédents de pathologies auto-immunes ou inflammatoires documentées (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn],diverticulite [sauf diverticulose], lupus érythémateux disséminé, sarcoïdose,
granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.), pneumopathie inflammatoire auto-immune et myocardite autoimmune.
Les situations suivantes constituent des exceptions à ce critère :
- Patients ayant un vitiligo ou une alopécie.
- Hypothyroïdie (par exemple, après syndrome d’Hashimoto) stable sous hormonothérapie de substitution.
- Toute pathologie cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique.
- Les patients dépourvus de maladie active au cours des 5 années précédentes pourront être inclus mais uniquement après consultation du médecin responsable de l’étude.
- Maladie coeliaque maîtrisée par le régime alimentaire uniquement.

8 Pathologie cliniquement significative de la cornée.

9 Infection active ou non contrôlée par le virus de l’hépatite B ou C.
- Les patients sont éligibles si :
(a) Ils ont reçu un traitement curatif d’une infection par le VHC, ce qui est démontré cliniquement et par les sérologies virales
(b) Ils ont reçu un vaccin contre le VHB, avec uniquement une positivité anti-HBs et aucun signe clinique d’hépatite
(c) Ils sont AgHBs- et anti-HBc+ (c’est-à-dire les patients ayant éliminé le VHB après une infection) et répondent aux conditions i-iii ci-dessous :
(d) Ils sont AgHBs+ avec une infection chronique par VHB (d’une durée d’au moins 6 mois) et répondent aux conditions i-iii ci-dessous :
i. Charge virale en ADN du VHB < 2 000 UI/ml
ii. Taux de transaminases normaux
iii. Instauration ou maintien d’un traitement antiviral si cliniquement indiqué d’après l’investigateur.

10 Infection non contrôlée nécessitant l’administration IV d’antibiotiques, antiviraux ou antifongiques ; suspicion d’infections (par exemple, symptômes prodromiques) ou incapacité à écarter la présence d’une infection (les patients ayant des infections
fongiques localisées de la peau ou des ongles sont éligibles).

11 Résultat positif connu pour le dépistage du VIH (positivité pour les anticorps anti-VIH 1/2).

12 Infection tuberculeuse connue active (évaluation clinique pouvant inclure les antécédents cliniques, un examen clinique et des examens radiographiques, ou test de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).

13 QTcF moyen au repos > 470 ms indépendamment du sexe, obtenu grâce à l’enregistrement de 3 électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations à la sélection.

14 Cardiopathie non contrôlée ou significative incluant :
- Infarctus du myocarde ou angor non contrôlé/instable dans les 6 mois précédant la randomisation.
- Insuffisance cardiaque congestive (Classe II à IV de la New York Heart Association).

- Arythmie cardiaque non contrôlée.
- Hypertension artérielle non contrôlée (au repos, pression artérielle systolique > 180 mmHg ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg).

15 Antécédents de PNI non infectieuse/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité des
corticoïdes, présence d’une PNI/pneumopathie inflammatoire ou cas dans lesquels
l’imagerie de la sélection ne permet pas d’écarter une suspicion de PNI/pneumopathie
inflammatoire.

16 Insuffisance pulmonaire cliniquement sévère résultant de pathologies pulmonaires
intercurrentes, incluant notamment, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple,
embolie pulmonaire dans les 3 mois avant le recrutement dans l’étude, asthme sévère,
bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère, pneumopathie restrictive,
épanchement pleural etc.), ou tout trouble auto-immun, inflammatoire ou du tissu
conjonctif (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.).

17 Pathologie hépatique active connue.

18 Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 de quelque étiologie que ce soit.

Traitements antérieurs/concomitants

19 Exposition précédente à la chloroquine/hydroxychloroquine sans période de sevrage thérapeutique appropriée > 14 jours avant la randomisation.

20 Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant la première dose de traitement à l’étude.

21 Exposition précédente aux traitements anticancéreux suivants sans période de sevrage thérapeutique appropriée avant la randomisation :
- Chimiothérapie, radiothérapie, endocrinothérapie, immunothérapie (traitement non basé sur des anticorps), traitement par rétinoïdes, traitement ciblé : ≥ 2 semaines ou 5 fois la demi-vie d’élimination terminale de l’agent thérapeutique, selon la durée la plus longue ; ≥ 6 semaines pour les nitroso-urées ou la mitomycine C.
- Traitement anticancéreux basé sur des anticorps : ≥ 4 semaines.

22 Exposition antérieure à un inhibiteur de PD-1/PD-L1 autre que le pembrolizumab.

23 Tout traitement anticancéreux concomitant.

24 Utilisation concomitante d’une hormonothérapie de substitution systémique (THS ; par exemple, oestrogènes et/ou progestérone) ou d’une contraception hormonale. Cependant, l’utilisation concomitante d’hormones pour des pathologies non liées au cancer (par
exemple, insuline pour le diabète) est acceptable.

25 Utilisation actuelle ou antérieure d’un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la randomisation. Les situations suivantes constituent des exceptions à ce critère :
(a) Corticoïdes par voie intranasale, inhalation ou topique, ou injections locales de
corticoïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
(b) Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de
prednisone ou son équivalent.

(c) Corticoïdes utilisés en prémédication pour les réactions d’hypersensibilité ou comme anti-émétiques (par exemple, prémédication de scan par TDM).

26 Intervention chirurgicale majeure ou lésion traumatique significative dans les ≤ 4
semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1, ou besoin prévu d’intervention chirurgicale
majeure pendant l’étude.

27 Traitement antérieur par :
(a) Tout agent, y compris CAM, contenant un agent chimiothérapeutique ciblant la
topoisomérase I.
(b) Traitement ciblé sur TROP2.

28 Patients ayant une hypersensibilité connue au Dato‑DXd ou à un des excipients des
traitements de l’étude, y compris notamment polysorbate 80 ou autres anticorps
monoclonaux.

29 Hypersensibilité sévère connue aux inhibiteurs de PD-1/PD-L1.
Expérience d’étude clinique antérieure/concomitante

30 Randomisation antérieure dans la présente étude.

31 Participation à une autre étude clinique interventionnelle ou avec un dispositif médical expérimental avec administration, au cours des 4 dernières semaines avant la randomisation, randomisation dans une étude antérieure évaluant le Dato-DXd, le T-DXd,
ou le durvalumab, quelle que soit l’affectation du traitement, ou recrutement simultané dans une autre étude clinique, sauf s’il s’agit d’une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou de la période de suivi d’une étude interventionnelle.

Autres critères de non-inclusion

32 Implication dans la planification et/ou la conduite de l’étude (s’applique au personnel d’AstraZeneca et/ou au personnel du centre d’étude).

33 Jugement de l’investigateur selon lequel le (la) patient(e) ne doit pas participer à l’étude car il (elle) est dans l’incapacité de respecter les activités, restrictions et exigences de l’étude.

34 Grossesse en cours (confirmée par un test de grossesse positif) ou allaitement en cours ou projet de grossesse.

Restrictions pendant l’étude

Les restrictions suivantes sont applicables pendant le traitement à l’étude et les temps spécifiés avant et après :
1 Les patients devront respecter les exigences relatives à la contraception présentées dans l’Annexe F.

2 Les patients ne devront pas faire de dons de sang ou d’éléments sanguins pendant leur participation à cette étude et pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l’étude.

3 Pendant le traitement à l’étude et les 4 semaines suivant la dernière dose du traitement à l’étude, il sera conseillé aux patients d’éviter l’exposition prolongée au soleil, de porter des vêtements protecteurs y compris un chapeau, et de se mettre à l’ombre autant que
possible ; en outre, un écran solaire SP30+ devra être utilisé. L’exposition à d’autres sources de lumière ultraviolette, comme les bancs solaires et les cabines de bronzage, etc., devra être évitée.

4 Une conservation des ovules et du sperme devra être envisagée avant le recrutement dans cette étude.

5 L’utilisation de tabac et de produits dérivés, de cigarettes électroniques ou du vapotage est fortement déconseillée mais pas interdite. Toute utilisation antérieure ou en cours de ces produits devra être enregistrée dans le cahier d’observation électronique (eCRF).