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AGO OVAR2.29

Etude de phase III, randomisée, en double aveugle comparant l’ atezolizumab versus placebo combiné au bevacizumab et à la chimiothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine, en rechute résistante au platine

Critères d'inclusion :

I-1.

Patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine


I-2. Patientes ayant présenté une récidive de la maladie


I-3. Patientes ayant reçu jusqu’à 3 lignes de traitements antérieures. Pour les patientes ayant reçu 1 ou 2 lignes de traitements antérieures, l’intervalle libre sans platine doit être de moins de 6 mois. Les patientes ayant reçu 3 lignes de traitements antérieures et n’étant plus éligibles à un traitement par chimiothérapie à base de sels de platine sont également éligibles


I-4. Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1, ou évaluable selon les critères GCIC CA-125, ou rechute/progression histologiquement prouvée


I-5. Biopsie tumorale de novo obligatoire (de moins de 3 mois), en bloc de paraffine (FFPE), envoyée au laboratoire central pour la détermination du statut PD-L1 avant la randomisation, pour la stratification.


I-6. Disponibilité d’un échantillon tumoral archivé inclus en paraffine (provenant si possible du diagnostic initial)


I-7. Patiente n’ayant pas progressé sous le traitement de chimiothérapie prévue (Paclitaxel ou PLD) lors des précédentes lignes de traitements.


I-8. Les patientes traitées précédemment par bevacizumab sont éligibles, à l’exception des patientes ayant arrêté le bevacizumab pendant plus de 2 cycles consécutifs, ou celles ayant arrêté définitivement le bevacizumab au cours de leur précédent traitement pour des raisons de toxicité. Une période de washout d’au moins 20 jours après le dernier traitement par bevacizumab devra être respectée


I-9. Age ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement


I-10. Signature du consentement éclairé et capacité de se conformer à la prise du traitement et au suivi prévus dans l’étude,


I-11. Fonctions hématologique, rénale, et hépatique adéquates dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude :
a. Hémoglobine ≥ 9.0 g/dL
b. Neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
c. Plaquettes ≥ 100 x 109/L
d. Bilirubine totale ≤ 1.5 x la limite supérieure de la norme (LSN).
e. Aspartate aminotransférase / Sérum Glutamo-Oxalacétique Transaminase (ASAT/SGOT), et alanine aminotransférase / Sérum Glutamopyruvique Transaminase (ALAT/SGPT) ≤ 2.5 x LSN, sauf si présence de métastases hépatiques auquel cas cette valeur doit être ≤ 5 x LSN.
f. Créatinine ≤ 1.5 x LSN
g. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1.5 LSN et Activated ProThrombin Time (aPTT) ≤ 1.5 x LSN pour les patientes non traitées par anticoagulant.
L’utilisation d’anticoagulant par voie orale ou parentérale est autorisée tant que l’INR et le TTPa sont dans les limites de la normale et que la dose d’anticoagulant est stable depuis au moins 2 semaines au moment de la randomisation.
h. Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+. Si la bandelette est ≥ 2+, un recueil d’urine sur 24h doit démontrer une protéinurie ≤ 1g/24h.


I-12. Pression artérielle normale (pression systolique ≤ 140 mmHg et diastolique ≤ 90 mmHg). La pression artérielle doit avoir été mesurée et contrôlée par un professionnel de santé dans les 2 semaines avant le début de l’étude.


I-13. Espérance de vie supérieure à 3 mois


I-14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compris entre 0-1


I-15. Test de grossesse urinaire ou sanguin négatif réalisé dans les 7 jours précédant le début du traitement de l’étude, et confirmé avant le 1er jour de traitement, pour les patientes en capacité de procréer


I-16. Les patientes en capacité de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception efficace, ayant un taux d’échec <1% par an, durant la période de traitement de l’étude, et pendant au moins 5 mois après la dernière administration d’atezolizumab ou placebo, et pendant 6 mois après la dernière dose de bevacizumab, paclitaxel ou PLD, quelle que soit la dernière. Les méthodes contraceptives efficaces ayant un taux d’échec <1% par an comprennent par exemple la ligature bilatérale et/ou l'occlusion des trompes, la stérilisation masculine et les dispositifs intra-utérins (liste non-exhaustive). L’abstinence est une méthode de contraception fiable uniquement si permanente et liée au mode de vie de la patiente (l’abstinence périodique -telle que calendrier d’ovulation, prise de la température, …- et le retrait ne sont pas considérés comme des méthodes de contraception efficaces).


I-17. Volonté et capacité de respecter le calendrier de visites prévues dans le cadre de l’étude, le schéma de traitement, les prélèvements, et autres procédures liées à l’étude, y compris la complétion des questionnaires de qualité de vie et des symptômes ressentis.


I-18. Pour la France uniquement : Patiente bénéficiaire ou affiliée au système de sécurité sociale

Critères de non inclusion :

E-1 Tumeur de l’ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine d’origine non-épithéliale (tumeurs des cellules germinales)


E-2 Tumeur de l’ovaire à faible potentiel de malignité (tumeurs « borderline »)


E-3 Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années avant la randomisation, à l’exception des tumeurs présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (taux de survie globale à 5 ans > 90%), et traitées dans un but curatif (cancer in situ du col de l’utérus, cancer cutané non mélanome, un carcinome canalaire in situ (CCIS) du sein ou cancer utérin de stade I)

E-4 Plus de trois traitements systémiques antérieurs ; les traitements d’entretien (par exemple par bevacizumab, olaparib, ou niraparib) ne sont pas comptabilisés comme une ligne de traitement séparée


E-5 Traitement systémique antérieur reçu dans les 28 jours précédant la randomisation (à l’exception du bevacizumab : 20 jours)


E-6 Antécédent de radiothérapie du bassin ou de l’abdomen


E-7 Administration simultanée d’un autre traitement de chimiothérapie ou d’une autre thérapie anticancéreuse (hormonothérapie, radiothérapie) pendant le traitement. Un traitement hormonal de la ménopause est autorisé


E-8 Antécédents de traitement par agoniste de CD137 ou anti PD-1 ou anti PD-L1 ou anti CTLA4


E-9 Randomisation précédente dans l’essai AGO-OVAR 2.29


E-10 Utilisation de traitements immunostimulants [y compris, mais non limités à interféron–alpha (IFL-α), Interleukine 2 (IL-2)] dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (quel que soit le plus long) avant le début du cycle 1


E-11 Le traitement par des corticostéroïdes systémiques ou autres traitements systémiques immunosuppresseurs (y compris mais non limités à la prednisone, dexamethasone, cyclophosphamide, azathioprine, methrotrexate, thalidomide, et anti-TNF), dans les 2 semaines précédant la randomisation ou besoin de traitement systémique immunosuppresseurs au cours de l’étude
a. L’utilisation de corticostéroïdes à inhaler pour une maladie pulmonaire obstructive, l’utilisation de minéralocorticoïdes (par exemple fludrocortisone) pour les patientes ayant une hypotension orthostatique, et l’utilisation de suppléments corticostéroïdes pour une insuffisance corticosurrénale sont autorisés.
b. L’utilisation prophylactique de corticoïdes à visée antiémétique doit être évitée le plus possible chez les patientes recevant une chimiothérapie par doxorubicine liposomale pegylée (PLD). L’utilisation de corticostéroides est autorisée en prémédication chez des patientes recevant du paclitaxel et/ou en cas d’hypersensibilité


E-12 Les patientes ayant des antécédents de réaction allergique aux produits de contraste IV et nécessitant un prétraitement par stéroïdes doivent si possible réaliser leurs évaluations tumorales par IRM lors de la visite de screening et durant l’étude.

E-13 Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1 ou nécessité d’administrer ce type de vaccin pendant l’étude ou dans les 5 mois suivant la dernière administration d’atezolizumab/placebo. Le vaccin antigrippal ne devrait être administré que pendant la période hivernale. Ce vaccin ne doit pas être un vaccin vivant atténué


E-14 Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant le début du traitement ou patientes n’ayant pas récupéré complètement des effets secondaires d’une intervention chirurgicale majeure. Une biopsie ou une chirurgie mineure dans les 7 jours précédant le cycle 1 est autorisée


E-15 Antécédent d’allogreffe de moelle osseuse ou antécédent de transplantation


E-16 Traitement antiviral pour le VHB en cours.

E-17 Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie), d’une pneumonie organisée (bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou mise en évidence d’une pneumonie active par scanner thoracique. Un antécédent de pneumopathie radique (fibrose) dans le champ d’irradiation détecté sur le scanner thoracique avant la randomisation n’est pas un critère de non inclusion


E-18 Antécédent d’accident vasculaire cérébral (AVC), ischémie cérébrale transitoire (ICT), hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) dans les 6 mois précédant la randomisation


E-19 Antécédent ou présence de troubles thrombotiques ou hémorragiques dans les 6 mois précédant la randomisation


E-20 Antécédent ou suspicion clinique de métastase cérébrale ou de compression de la moelle épinière. Un examen radiologique par scanner ou une IRM est obligatoire dans les 4 semaines avant la randomisation, en cas de suspicion de métastase cérébrale. Une IRM de la moelle épinière est obligatoire dans les 4 semaines avant la randomisation en cas de suspicion de compression de la moelle épinière


E-21 Antécédents de maladie autoimmune, y compris mais toutefois sans s’y limiter, dermatomyosite, myasthénie grave, myosite, hépatite autoimmune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée à un syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Guillain-Barré, syndrome de Sjögren’s, sclérose en plaque, vascularite, ou glomérulonéphrite. Les patientes suivantes sont incluables :
a. patientes ayant une hypothyroïdie auto-immune avec une hormonothérapie thyroïdienne substitutive à dose stable
b. patientes ayant un diabète de type 1 contrôlé et stable avec des injections d’insuline
Les patientes ayant de l’eczéma, du psoriasis, un lichen simple chronique, un vitiligo avec manifestations cutanées exclusives (par exemple les patientes avec une arthrite psoriasique seraient exclues) sont incluables dans l’étude si les conditions suivantes sont réunies :
- l’éruption cutanée doit couvrir moins de 10% de la surface corporelle
- la maladie est bien contrôlée au moment du screening et nécessite uniquement l’application de corticostéroïdes topiques de faible puissance
- pas d’exacerbation aigue de la maladie dermatologique dans les 12 derniers mois nécessitant du psoralène et des rayons ultraviolets A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine, des corticostéroïdes oraux ou de puissance forte


E-22 Antécédent d’hypertension (grade 4 selon CTCAE) ou encéphalopathie hypertensive


E-23 Patientes immunodéprimées, par exemple, patientes sérologiquement positives pour le VIH. Les patientes ayant une hépatite B active (définie par un test pour l’antigène de surface du virus de l’hépatite B [HBsAg] positif au screening), ou patientes atteintes d’hépatite C ayant eu un antécédent d’infection par le virus de l’hépatite B ou une infection résolue (définie par un test négatif pour l’HBsAg et par un test positif pour l’anticorps anti-HBc) peuvent être incluses.

Les patientes porteuses d’anticorps contre le virus de l’hépatite C peuvent être incluses seulement si le résultat de la PCR est négatif pour l’ARN VHC


E-24 Toxicités persistantes de grade ≥ 2 liées aux traitements précédents (à l’exception de l’alopécie). Les neurotoxicités de grade 2 sont autorisées uniquement dans le cas où la patiente doit recevoir un traitement par PLD dans le cadre de l’essai


E-25 Infection sévère nécessitant un traitement antibiotique par voie orale ou intraveineuse dans les 4 semaines précédant la randomisation incluant mais non limité à une tuberculose active, ou une hospitalisation pour des complications infectieuses, bactériennes, ou pneumonie sévère. Les patientes recevant un traitement antibiotique prophylactique (par exemple pour prévenir une infection urinaire ou une exacerbation de maladie pulmonaire obstructive) peuvent être incluses


E-26 Utilisation chronique actuelle ou récente (10 jours avant la randomisation) d’aspirine à une dose > 325 mg/j


E-27 Maladie cardiovasculaire cliniquement significative y compris :
a. Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation
b. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) ≥ grade 2 selon la “New York Heart Association” (NYHA)
c. Arythmie cardiaque grave mal contrôlée malgré un traitement (les patientes ayant une fibrillation artérielle contrôlée sont éligibles)
d. Pathologie vasculaire périphérique de grade ≥ 3 (symptomatique, interférant avec les activités quotidiennes et nécessitant une intervention chirurgicale)
e. ECG au repos avec QTc > 470msec ou antécédents familiaux de syndrome du QT long


E-28 Pour les patientes recevant un traitement par PLD : Valeur de la fraction d’éjection ventriculaire gauche définie par ECHO en dessous de la limite normale


E-29 Présence d’une diathèse hémorragique ou d’une coagulopathie significative (en l’absence d’anticoagulation)


E-30 Plaies non cicatrisées, ulcère actif, fracture osseuse


E-31 Antécédent d’obstruction intestinale (y compris les pathologies sous-occlusives) lié à une maladie sous-jacente, de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, ou abcès intra-abdominal, ou signes d’une infiltration profonde de l’intestin par un examen pelvien ou une tomodensitométrie, ou symptômes cliniques de l’obstruction intestinale


E-32 Les patientes présentant de l’air libre dans la cavité abdominale


E-33 Présence de toute autre maladie, trouble métabolique, anomalie à l’examen clinique ou anomalie des examens de laboratoire qui donneraient des raisons de suspecter une maladie qui contre-indiquerait la prise du traitement à l’étude ou pourraient engendrer des complications.


E-34 Hypersensibilité connue allergie à des produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou antécédent d’allergie sévère, choc anaphylactique ou réactions d’hypersensibilité aux anticorps monoclonaux chimériques ou humanisés, ou à des protéines de fusion


E-35 Réaction d’hypersensibilité ou allergie connue à des médicaments chimiquement proches du bevacizumab, du paclitaxel et de la doxorubicine liposomale pegylée (PLD) ou à leurs excipients qui pourrait empêcher la participation de la patiente à l’étude


E-36 Toute condition médicale sérieuse non contrôlée, maladie systémique non maligne, ou infection active non contrôlée. Toute maladie psychiatrique qui pourrait entraver le recueil du consentement éclairé


E-37 Grossesse, allaitement ou souhait de grossesse durant l’étude ou dans les 5 mois suivant la dernière administration d’atezolizumab/placebo.