MonarchE

Etude de phase III randomisée, en ouvert, évaluant l'Abemaciclib en association à un traitement anti hormonal standard versus traitement anti hormonal de référence en situation adjuvante seul chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce à haut risque de récidive, avec atteinte ganglionnaire, HER2- et RH+

Critères d'inclusion :

- Homme ou femme ≥ 18 ans (ou d’un âge acceptable selon les réglementations locales, en fonction de l’âge le plus avancé).

- Le patient a été diagnostiqué avec un cancer du sein précoce invasif et opéré, de type HR+ et HER2-, sans qu’aucune métastase à distance n’ait été mise en évidence.

• Afin de remplir les critères relatifs à un cancer HR+ diagnostiqué par tests sur échantillon de la tumeur primitive (laboratoire local), la tumeur doit être ER+ ou PR+, c.-à-d., ≥ 1 % de cellules tumorales détectées par immunohistochimie (IHC) conformément aux directives de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) relatives à la détermination du statut des récepteurs hormonaux (Hammond et al. 2010).

• Afin de remplir les critères relatifs à un cancer HER2- diagnostiqué par tests réalisés dans un laboratoire local sur échantillon de la tumeur primitive selon les directives ASCO/CAP relatives à la détermination du statut HER2 (Wolff et al. 2013), une tumeur HER2- est définie comme suit : - score IHC 0/1+ ; ou

- score IHC 2+ et hybridation in situ (ISH – in situ hybridization) non-amplifiée avec un ratio HER2/CEP17 < 2,0, et si renseigné, nombre moyen de copies du gène HER2 < 4 signaux/cellule ; ou

- HIS non-amplifiée avec un ratio HER2/CEP17 < 2,0, et si renseigné, nombre moyen de copies du gène HER2 < 4 signaux/cellule.

- Le patient doit avoir reçu un traitement chirurgical radical dans le cadre de la prise en charge de la tumeur primitive.

• Pour les patients ayant subi une lymphadénectomie, les marges de l'échantillon réséqué doivent être dénuées de cellules tumorales invasives à l’examen histologique et/ou de toute composante de carcinome canalaire in situ (DCIS – ductal carcinoma in situ), selon l’avis de l’anatomopathologiste local.

Si l’examen anatomopathologique met en évidence la présence de cellules tumorales au niveau des marges de l’exérèse, une exérèse complémentaire pourra être réalisée afin d’obtenir des marges saines. Si des cellules tumorales restent présentes au niveau des marges réséquées après nouvelle(s) exérèse(s), le patient devra subir une mastectomie afin d’être éligible à l’étude. À noter que les patients dont les marges sont positives pour le carcinome lobulaire in situ (LCIS) sont éligibles sans qu'une exérèse complémentaire ne soit nécessaire.

• Pour les patients ayant subi une mastectomie, les marges doivent être dénuées de cellules tumorales résiduelles brutes. À noter que les patients dont les marges sont positives à l’examen microscopique sont éligibles si une radiothérapie de la cage thoracique après mastectomie est administrée avant l’entrée du patient dans l’étude.

• La radiothérapie (par ex., après mastectomie ou lymphadenectomie) doit être administrée conformément aux directives standards.

- Les échantillons de tissu tumoral du patient destinés à l’analyse des biomarqueurs doivent être disponibles avant la randomisation. Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant l’administration du traitement systémique (c-.à-d., traitements adjuvants/néoadjuvants) sont préférables.

Remarque : les sites devront confirmer la disponibilité des échantillons de tissu tumoral (section 9.8.2.2) avec le laboratoire de biologie médicale avant la randomisation.

Les patients doivent remplir l’un des critères suivants en fonction de la date de réalisation de l’intervention chirurgicale mammaire définitive :

A Les patients ayant subi une chirurgie mammaire définitive dans le cadre de leur traitement initial et présentant une atteinte ganglionnaire (détectée par biopsie du ganglion sentinelle et/ou dissection d’un ganglion lymphatique axillaire) doivent présenter les caractéristiques suivantes :

- atteinte tumorale pathologique dans ≥ 4 ganglions lymphatiques axillaires ipsilatéraux

- atteinte tumorale pathologique dans 1 à 3 ganglion(s) lymphatique(s) axillaire(s) ipsilatéral(aux) et au moins l’un des critères suivants (avant administration de tout traitement systémique) :

i. Indice Ki67 ≥ 20 % (Cohorte 2) tel que déterminé par test expérimental (décrit en Section 3.2.1) réalisé par un laboratoire central. Le test doit être réalisé sur un échantillon de tissu tumoral prélevé lors de la chirurgie mammaire définitive ou doit être issu de la biopsie diagnostique initiale ;

ii. grade histologique/nucléaire élevé (Grade 3), tel que défini par la classification de Bloom-Richardson (Elston and Ellis 2002) ; Le test doit être réalisé sur un échantillon de tissu tumoral prélevé lors de la chirurgie mammaire définitive ou doit être issu de la biopsie diagnostique initiale ;

iii. Taille de la tumeur pathologique primaire : ≥ 5 cm.

B Les patients ayant reçu un traitement néoadjuvant (chimiothérapie ou traitement anti hormonal) avant la chirurgie mammaire définitive doivent présenter les critères suivants : - atteinte tumorale cytologique (au moment du diagnostic initial) ou pathologique (au moment de la chirurgie mammaire définitive) d’au moins un ganglion lymphatique axillaire ipsilatéral, et au moins l'un des critères suivants (avant administration de tout traitement systémique) :

i. Indice Ki67 ≥ 20 % (Cohorte 2) tel que déterminé par test expérimental (décrit en Section 3.2.1) réalisé par un laboratoire centralisé. Le test doit être réalisé sur un échantillon de tissu tumoral issu de la biopsie diagnostique initiale ;

ii.grade histologique/nucléaire élevé (Grade 3), tel que défini par la classification de

Bloom-Richardson (Elston and Ellis 2002) ; Le test doit être réalisé sur un échantillon de tissu tumoral issu de la biopsie diagnostique initiale ;

iii. Taille de la tumeur primaire ≥ 5 cm à l’imagerie mammaire (par ex., mammographie, échographie ou imagerie par résonance magnétique [IRM]).

- Le patient doit être randomisé dans les 12 semaines suivant la fin du dernier traitement non anti hormonal reçu (chirurgie, chimiothérapie ou radiothérapie).

- Si le patient est sous traitement anti hormonal en situation adjuvante standard ou s’il vient de commencer un tel traitement au moment de son entrée dans l'étude ; pas plus de 8 semaines de traitement ne doivent avoir eu lieu avant la randomisation.

Le traitement anti hormonal néoadjuvant n’est pas inclus dans les 8 semaines maximales de traitement avant randomisation. Remarque : un traitement adjuvant par fulvestrant n’est pas autorisé.

- Les effets aigus de toute chimiothérapie adjuvante reçue doivent avoir été résolus avant la randomisation (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade ≤ 1), à l’exception des alopécies résiduelles ou des neuropathies périphériques de Grade 2. Les patients non candidats à une chimiothérapie adjuvante ou refusant de recevoir une chimiothérapie seront éligibles. Les patients pourront également avoir reçu une chimiothérapie néoadjuvante. Une période de wash-out d’au moins 21 jours est nécessaire entre la dernière dose de chimiothérapie adjuvante reçue et la randomisation (à condition que le patient n’ait pas reçu de radiothérapie).

- Les patients ayant reçu une radiothérapie adjuvante doivent avoir terminé le cycle de traitement et tout effet aigu associé à la radiothérapie doit avoir été résolu. Une période de wash-out d’au moins 14 jours est nécessaire entre la fin de la radiothérapie et la randomisation.

- Tout effet secondaire de l’intervention chirurgicale mammaire définitive doit avoir été résolu, tel qu’évalué par l’investigateur (par ex., complications liées à la cicatrisation ou sérome).

- Femmes, indépendamment du statut ménopausique.

- Les femmes en âge de procréer (y compris les femmes sous agoniste de la GnRH pour suppression ovarienne) doivent présenter un test de grossesse sérique négatif à l'inclusion (dans les 14 jours précédant la randomisation) et consentir à l’utilisation d’un moyen de contraception hautement efficace afin de prévenir toute grossesse pendant la durée de l’étude, ainsi que dans les 12 semaines qui suivent la dernière dose du traitement à l’étude reçue. Les hommes doivent consentir à l’utilisation d’un moyen de contraception fiable et à ne pas faire de dons de sperme pendant la durée de l’étude, ainsi que dans les 12 semaines minimum qui suivent la dernière dose du traitement à l’étude reçue. Se reporter à l’Annexe 4 pour les définitions relatives au moyen de contraception hautement efficace. La définition du statut de post-ménopause se trouve en Annexe 5.

L’indice de performance du patient sur l’échelle de l’Eastern Cooperative Oncology Group (Annexe 11) est ≤ 1 (Oken et al. 1982).

Le patient présente un bon fonctionnement organique, au vu de l’ensemble des critères ci-dessous.

Système

Valeur de laboratoire

Hématologie

NAN

≥ 1,5 × 109/L

Plaquettes

≥ 100 × 109/L

Hémoglobine

≥ 8 g/dL

Hématologie

Les patients peuvent recevoir des transfusions d’érythrocytes pour atteindre ce taux d’hémoglobine (selon l’avis de l’investigateur). Le traitement initial doit être instauré au minimum un jour après la transfusion d’érythrocytes.

Hépatologie

Bilirubine totale

≤ 1,5 × LSN

Les patients atteints du syndrome de Gilbert et présentant un taux de bilirubine totale inférieur ou égal à deux fois la limite supérieure de la normale et une bilirubine libre dans les limites de la normale pourront être éligibles.

ALAT et ASAT

≤ 3 × LSN

Fonction rénale

Créatinine sérique

≤ 1,5 × LSN

Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; NAN = nombre absolu de neutrophiles ; ASAT = aspartate aminotransférase ; LSN = limite supérieure de la normale.

Le patient est en mesure d’avaler des médicaments par voie orale.

Le patient a signé un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l’étude et est prêt et en mesure de se rendre disponible pendant toute la durée de l'étude et de suivre le calendrier de l'étude pendant la prise du traitement et la période de suivi.

Critères de non inclusion :

- Le patient est atteint d’un cancer du sein de stade IV (M1), stade IA, sans atteinte ganglionnaire (American Joint Committee on Cancer [AJCC] TNM Staging System for breast cancer – 7th edition, Edge et al. 2009).

- Le patient a des antécédents d’autres cancers (sauf cancer de la peau autre que le mélanome ou carcinome in situ du col de l’utérus), à moins d'être en rémission complète sans traitement depuis au moins 5 ans. Le caractère éligible des patients ayant été atteints d’un autre cancer au cours des 5 dernières années et qui sont considérés à très faible risque de récidive par l’investigateur (par ex., cancer papillaire de la thyroïde traité par intervention chirurgicale) doit être évoqué avec le responsable médical de l’étude. Les patients ayant des antécédents de cancer du sein antérieur sont exclus de l'étude, à l’exception de ceux ayant eu un LCIS ou un carcinome canalaire in situ controlatéral traité par traitement locorégional seul plus de 5 ans auparavant.

- Femmes enceintes ou qui allaitent.

- Le patient a reçu un traitement antérieur par inhibiteur des CDK4 et CDK6.

- Le patient est sous hormonothérapie exogène concomitante (par ex., pilule contraceptive ou traitement hormonal substitutif). La période de wash-out adéquate entre la dernière dose d’hormonothérapie exogène reçue et la randomisation sera déterminée par l’investigateur (par ex., en multipliant par 5 la demi-vie d’élimination du produit). Remarque : les traitements topiques à base d'oestrogènes administrés par voie vaginale sont autorisés si les autres options thérapeutiques non hormonales ont été épuisées.

- Le patient a déjà reçu un traitement anti hormonal dans le cadre de la prévention du cancer du sein (tamoxifène, raloxifène ou inhibiteurs de l’aromatase).

- Le patient est atteint d’une ou de pathologie(s) médicale(e) grave(s) qui, selon l'investigateur, serai(en)t incompatible(s) avec une participation à l'étude (par ex., pneumopathie interstitielle, dyspnée

sévère au repos ou nécessitant l’administration d’une oxygénothérapie, antécédents de résection chirurgicale majeure au niveau de l’estomac ou de l'intestin grêle, maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique préexistantes ou maladie chronique pré-existante entraînant des diarrhées de Grade 2 ou plus à l'inclusion).

Le patient a des antécédents personnels de l’une des pathologies suivantes : syncope d’origine cardiovasculaire, arythmie ventriculaire d’origine pathologique (dont, sans pour autant s’y limiter, tachycardie ventriculaire et fibrillation ventriculaire) ou arrêt cardiaque soudain. Exception : les patients atteints d’une fibrillation auriculaire contrôlée depuis > 30 jours avant la randomisation sont éligibles.

Le patient est atteint d’une infection bactérienne active (nécessitant l’administration intraveineuse [IV] d’antibiotiques au moment de l’instauration du traitement à l’étude), d’une infection fongique ou d’une infection virale détectable (telle qu’une séropositivité au virus de l’immunodéficience humaine ou une infection active connue au virus de l’hépatite B ou C [par ex., antigènes de surface de l’hépatite B positifs]. La sélection n'est pas obligatoire pour le recrutement.

Le patient a subi une intervention chirurgicale dans les 14 jours précédant la randomisation.

Le patient a reçu un traitement expérimental dans le cadre d’un essai clinique au cours des 30 derniers jours ou depuis l’équivalent de 5 demi-vies (selon le plus long) avant la randomisation (4 mois pour le Japon), ou prend actuellement part à un autre type de recherche clinique (par ex., dispositif médical) scientifiquement ou médicalement incompatible avec cette étude.