MAGNITUDE

Etude de phase 3 randomisée en double aveugle mesurant l'efficacité et la tolérance du Niraparib en combinaison avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone versus l'acétate d'abiratérone et la prednisone seuls, dans le traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration et ayant des anomalies de réparation de l’ADN.

Critères d'inclusion :

1. Formulaire de consentement éclairé signé.

2. ≥18 ans.

3. Cancer de la prostate confirmé histologiquement.

4. Capable de fournir un échantillon de sang pour la détermination du statut des biomarqueurs.

5. Accepte de fournir un échantillon de tissue tumoral (archivé ou fraîchement collecté) pour la détermination du statut des biomarqueurs.

6. Cancer de la prostate métastatique avec un taux de testostérone équivalent à la castration (i.e. sous analogue de l'hormone de libération de la gonadotrophine [GnRHa], ou antécédent d’orchidectomie bilatérale à l’entrée dans l’étude).

7. Statut de l’altération des gènes de réparation de l’ADN (ou DRD), selon le test requis par le promoteur : a. Cohorte 1 : positif pour une DRD b. Cohorte 2 : non positif pour une DRD

8. Maladie métastatique documentée par une scintigraphie osseuse ou lésions métastatique sur tomodensitométrie (TDM) ou Imagerie à résonance magnétique (IRM).

9. Cancer métastatique de la prostate ayant progressé dans un contexte d’un taux testostérone équivalent à la castration ≤50 ng/dL sous GnRHa ou avec un antécédent d’orchidectomie bilatérale, attesté par une progression du PSA ou une progression radiographique.

10. Capable de poursuivre la prise de GnRHa tout au long de l’étude si non castré chirurgicalement.

11. ECOG de grade 0 ou 1.

12. Score ≤3 à la question #3 du Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) (douleur la plus intense sur les dernières 24 heures).

7. Valeurs biologiques au Screening:

a. Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ≥ 1.5 x 109/L

b. Hémoglobine ≥ 9.0 g/dL

c. Plaquettes ≥ 100 x 109/L

d. Albumine ≥ 3.0 g/dL

e. Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min/1.73 m2 soit calculée, soit directement mesurée lors de la collecte des urines sur 24 heures

f. Potassium ≥ 3.5 mmol/L

g. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure normale (LSN) ou Bilirubine directe ≤ 1,0 x LSN (Remarque : chez les patients atteints de la maladie de Gilbert, si la bilirubine totale est > 1,5 x LSN, mesurer la bilirubine directe et indirecte, et si la bilirubine directe est ≤ 1,5 x LSN, le patient peut être éligible)

h. Aspartate aminotransférase (ASAT) et alanine aminotransférase (ALAT) ≤ 3 x LSN

13. Capable d’avaler les comprimés et les gélules des traitements à l’étude en entier.

14. Afin d'éviter tout risque d'exposition au traitement par l'intermédiaire de l'éjaculat (y compris pour les hommes ayant fait l'objet d'une vasectomie), les patients doivent accepter lorsqu’ils reçoivent les traitements à l’étude et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament de l'étude de : a. Utiliser un préservatif lors de leurs rapports sexuels b. Ne pas faire de don de sperme

15. Désireux et capable de respecter les interdictions et restrictions requises par le protocole. Nous vous rappelons également que selon la législation française le patient doit être affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime.

Critères de non inclusion :

1. Traitement antérieur par un inhibiteur de PARP.

2. Traitement systémique (e.g. enzalutamide, docétaxel) pour le mCRPC à l’exception de :

a. Moins de 4 mois d’AA-P avant la randomisation

3. Pour les patients ayant reçu de l’enzalutamide ou de l’apalutamide pour d’autres indications que le mCRPC, ou de l’AA-P pendant le Prescreening / Screening :

a. Preuve de progression selon les critères PCWG3 lors du Screening. Ces patients doivent avoir 2 valeurs de PSA à au moins une semaine d’intervalle pendant les phases de Prescreening et de Screening. La seconde valeur de PSA doit être réalisée dans les 2 semaines qui précèdent la randomisation.

4. Métastases cérébrales symptomatiques.

5. Antécédent ou diagnostic actuel de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA).

6. Autre cancer antérieur (à l’exception de : carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde traité, cancer de la vessie non invasif, ou tout autre cancer in situ actuellement en rémission complète) dans les deux ans précédant la randomisation, ou tout cancer nécessitant actuellement un traitement systémique.

7. Angine de poitrine sévère ou instable, infarctus du myocarde ou ischémie ayant nécessité un pontage aortocoronarien ou un stent dans les 6 mois, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, événement thrombo-embolique artériel ou veineux (e.g. embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral incluant l’ischémie cérébrale transitoire), ou arythmie ventriculaire cliniquement significative dans les 6 mois précédent la randomisation, ou maladie du cœur de stade II à IV selon la New York Heart Association (NYHA).

8. Hypertension non contrôlée (tension artérielle systolique persistante ≥ 160 mmHg ou diastolique ≥ 100 mmHg). Les patients avec des antécédents d’hypertension sont autorisés si la tension est contrôlée en dessous de ces valeurs par un traitement anti-hypertenseur.

9. Présence de l’une des conditions suivantes : a. Toute condition médicale contrindiquant la prise de prednisone. b. Toute condition médicale chronique nécessitant une prise de corticostéroïdes supérieure à la dose 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent).

10. Hépatite virale symptomatique ou active ou autre maladie chronique du foie (mise en évidence par de l’ascite ou des troubles de la coagulation secondaires à un dysfonctionnement hépatique).

11. Antécédent de dysfonctionnement des glandes surrénales.

12. Allergies, hypersensibilité ou intolérance connue au niraparib, à l’AA ou à l'un de ses excipients (voir Brochure Investigateur).

13. Patients qui reçoivent un traitement antalgique par opiacés au moment du Screening.

14. Patients positifs au Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) présentant un ou plusieurs de ces critères :

a. Ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif

b. Recevant un traitement antirétroviral pouvant interférer avec le produit à l’étude (consulter le promoteur pour revue des traitements avant l’inclusion).

c. Ayant eu un changement de traitement antirétroviral dans les 6 mois précédant le début du screening (sauf si, après consultation du promoteur pour le critère 14.c., une modification de traitement est effectuée afin d’éviter une potentielle interaction médicamenteuse avec le produit à l’étude)

d. Nombre de CD4 < 350 au screening

e. Une infection opportuniste caractéristique d’un syndrome d’immunodéficience acquise dans les 6 mois précédents le début du screening

15. Patients ayant reçu dans les 28 jours précédant la randomisation :

a. Une transfusion (plaquette ou globules rouges)

b. Des facteurs de croissances hématopoïétiques

c. Un médicament expérimental pour le cancer de la prostate

d. Une chirurgie majeure

e. Une radiothérapie