Sans titre 1.jpg

KEYNOTE-991

Etude de phase III, randomisée, en double aveugle, évaluant l’association Pembrolizumab (MK-3475) plus Enzalutamide plus traitement par privation androgénique (TPA) versus l’association placebo plus Enzalutamide plus TPA chez des patients ayant un cancer de la prostate hormonosensible métastatique

Critères d'inclusion :

Critère d’inclusion N°1 du protocole :
Être atteint d’un adénocarcinome de la prostate, sans histologie à petites cellules, histologiquement ou cytologiquement confirmé (si acceptable conformément aux réglementations des autorités de santé locales). Le diagnostic doit être établi dans un rapport d’anatomopathologie et confirmé par l’investigateur.


Critère d’inclusion N°2 du protocole :
Présenter une maladie métastatique telle qu’évaluée par l’investigateur et vérifiée par le BICR (avant la randomisation) soit par ≥ 2 lésions osseuses sur une scintigraphie osseuse, et/ou par une maladie viscérale (p. ex., poumon ou foie) par TDM/IRM. Les patients dont la maladie métastatique est limitée aux ganglions lymphatiques ne sont pas éligibles.


Critère d’inclusion N°3 du protocole :
Une fois randomisé, le patient doit être disposé à suivre le TPA en continu, avec des agonistes ou antagonistes de la LHRH (Luteinizing-Hormone Releasing Hormone), pendant le traitement à l’étude ou avoir des antécédents d’orchidectomie bilatérale.

Critère d’inclusion N°4 du protocole :
Avoir un indice de performance ECOG de 0 ou 1, évalué dans les 10 jours précédant la randomisation.


Critère d’inclusion N°6 du protocole :
Présenter une fonction adéquate des organes, telle que définie dans le Tableau 4 du protocole ; toutes les analyses de laboratoire de la sélection doivent être réalisées au laboratoire centralisé dans les 10 jours précédant la première dose du traitement à l’étude.

Critère d’inclusion N°7 du protocole :
Être un homme âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.

Critère d’inclusion N°8 du protocole :
Les patients de sexe masculin peuvent participer s’ils acceptent ce qui suit pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après l’administration de la dernière dose du traitement à l’étude :
• S’abstenir de tout don de sperme
PLUS SOIT:
• S’abstenir de rapports hétérosexuels s’il s’agit du mode de vie privilégié et habituel (abstinence permanente à long terme) et consentir à rester abstinent
OU
• Consentir à utiliser une méthode de contraception, sauf en cas d’azoospermie confirmée (due à une vasectomie ou secondaire à une cause médicale [Annexe 5 du protocole]) comme détaillé ci-dessous :
• Accepter d’utiliser un préservatif masculin et utilisation par la partenaire d’un moyen de contraception supplémentaire en cas de rapports sexuels vagino-péniens avec une femme en âge de procréer (FEAP) n’étant pas actuellement enceinte. Remarque : les hommes dont la partenaire est enceinte ou allaitante doivent accepter de rester abstinents de rapports vagino-péniens ou d’utiliser un préservatif masculin au cours de chaque épisode de pénétration vagino-pénienne.


Critère d’inclusion N°11 du protocole :
Avoir fourni une biopsie par exérèse ou au trocart récemment obtenue (dans les 12 mois précédant la sélection) provenant de tissus mous non précédemment irradiés (les échantillons provenant de tumeurs progressant dans un site précédemment soumis à une radiothérapie sont autorisés ; d’autres exceptions peuvent être envisagées après consultation du promoteur). Les patients atteints uniquement d’une maladie osseuse ou à prédominance osseuse peuvent fournir un échantillon de biopsie osseuse (décalcification non autorisée). Cependant, si l’obtention d’une nouvelle biopsie n’est pas faisable, les patients peuvent alors fournir un échantillon de tissu tumoral archivé après consultation du promoteur (Sponsor Consultation Form). Les blocs tissulaires fixés au formol et inclus en paraffine sont à privilégier par rapport aux lames. Les biopsies récemment obtenues sont préférées aux tissus archivés. La conformité de ces échantillons pour l’analyse du biomarqueur PD-L1, par un laboratoire centralisé, sera nécessaire avant la randomisation.
Remarque : les détails relatifs à la soumission de tissu tumoral se trouvent dans le Manuel des procédures.

Critères de non inclusion :

Critère de non inclusion N°1 du protocole :
Présenter une autre tumeur maligne connue, en progression ou ayant nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les patients atteints d’un carcinome basocellulaire cutané, d’un carcinome épidermoïde cutané, ou d’un carcinome in situ ayant fait l’objet d’un traitement potentiellement curatif, ne sont pas exclus.

Critère de non inclusion N°2 du protocole :
Être atteint d’une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c’est-à-dire, avec utilisation d’agents modificateurs de la maladie, de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs).
Un traitement de substitution (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie de substitution à doses physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique.


Critère de non inclusion N°3 du protocole :
Avoir reçu un diagnostic de déficit immunitaire ou recevoir une corticothérapie systémique chronique (avec des doses supérieures à 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l’administration de la première dose de traitement à l’étude.


Critère de non inclusion N°5 du protocole :
Avoir subi une intervention chirurgicale majeure, notamment une intervention locale de la prostate (à l’exclusion d’une biopsie de la prostate) dans les 28 jours précédant la randomisation et n’avoir pas suffisamment récupéré des toxicités et/ou des complications.


Critère de non inclusion N°8 du protocole :
Être atteint d’une infection active (y compris tuberculose) nécessitant un traitement systémique.


Critère de non inclusion N°9 du protocole :
Présenter des antécédents de pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité des corticoïdes ou être actuellement atteint d’une pneumopathie inflammatoire.


Critère de non inclusion N°10 du protocole :
Être porteur connu d’un VIH actif, d’un virus de l’hépatite B actif (p. ex., antigène de surface du virus de l'hépatite B positif) ou d’un virus de l’hépatite C actif (p. ex., l’ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Le dépistage de l’hépatite B et de l’hépatite C n’est pas requis sauf si cela est exigé par la réglementation locale.


Critère de non inclusion N°11 du protocole :
Présenter des métastases connues ou suspectées du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.


Critère de non inclusion N°15 du protocole :
Avoir présenté un infarctus du myocarde ou un angor non contrôlé dans les 6 mois précédant la randomisation.
Remarque : les patients avec des antécédents récents de revascularisation pour un syndrome coronarien aigu dans les 3 mois précédant la randomisation sont inclus.

Critère de non inclusion N°16 du protocole :
Présenter une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association ou des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la New York Heart Association sauf si un échocardiogramme ou une ventriculographie isotopique de dépistage effectué(e) dans les 3 mois précédant la date de la randomisation montre une fraction d’éjection ventriculaire gauche > 45 %.


Critère de non inclusion N°17 du protocole :
Avoir des antécédents d’arythmies ventriculaires cliniquement significatives (p. ex., tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsade de pointes).


Critère de non inclusion N°18 du protocole :
Avoir des antécédents de bloc cardiaque de type Mobitz II de second ou troisième degré, sans pose d’un stimulateur cardiaque permanent.


Critère de non inclusion N°19 du protocole :
Présenter une hypotension telle qu’indiquée par une pression artérielle systolique < 86 millimètres de mercure (mmHg) lors de la visite de sélection.


Critère de non inclusion N°20 du protocole :
Présenter une bradycardie telle qu’indiquée par une fréquence cardiaque < 50 battements par minute sur l’électrocardiogramme (ECG) de sélection.


Critère de non inclusion N°21 du protocole :
Présenter une hypertension non contrôlée telle qu’indiquée par une pression artérielle systolique > 170 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 105 mmHg lors de la visite de sélection.


Critère de non inclusion N°24 du protocole :
Avoir suivi au préalable une pharmacothérapie, une radiothérapie ou subi une intervention chirurgicale pour un cancer de la prostate métastatique aux exceptions suivantes :
a. Jusqu’à 3 mois de TPA par agonistes ou antagonistes de la LHRH ou orchidectomie avec ou sans traitement concomitant par anti-androgènes de première génération avant la randomisation, avec aucune preuve radiologique de progression de la maladie ou augmentation du taux de PSA avant la randomisation si le patient n’a pas été traité par docétaxel pour le cancer de la prostate métastatique.
b. Peut avoir suivi une cure de radiothérapie palliative ou subi un traitement chirurgical pour traiter les symptômes résultant de la maladie métastatique si cela est réalisé au moins 4 semaines avant la randomisation.
c. Pour les patients dont la maladie métastatique est à faible volume (définie comme < 4 lésions osseuses), ils peuvent avoir suivi une cure de radiothérapie définitive (c.-à-d. une radiothérapie externe (RTE)) de la prostate si elle est réalisée au moins 4 semaines avant la randomisation.
d. Jusqu’à 6 cycles de traitement par docétaxel, avec la dernière administration du traitement réalisée dans les 2 mois de la randomisation, et aucun signe de progression de la maladie pendant ou après la fin du traitement par docétaxel. Chez ces patients, jusqu’à 6 mois de TPA par agonistes ou antagonistes de la LHRH ou une orchidectomie, avec ou sans traitement concomitant par anti-androgènes de première génération, est autorisé.


Critère de non inclusion N°25 du protocole :
Avoir précédemment reçu un TPA comme thérapie néoadjuvante/adjuvante pour le cancer de la prostate non métastatique pendant > 39 mois ou dans les 9 mois précédant la randomisation ou avec preuve de progression de la maladie pendant le TPA.


Critère de non inclusion N°26 du protocole :
Avoir précédemment reçu un traitement par un agent hormonal de nouvelle génération (p. ex., abiratérone, enzalutamide, apalutamide, darolutamide).


Critère de non inclusion N°31 du protocole :
Participer actuellement ou avoir participé à une étude sur un médicament expérimental ou avoir utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la randomisation.
Remarque : les patients ayant commencé la phase de suivi sans traitement d’une étude expérimentale peuvent participer à condition que 4 semaines se soient écoulées depuis l’administration de la dernière dose du précédent médicament expérimental.
La justification des quatre semaines de fenêtre thérapeutique pour les patients sous médicament expérimental est la même que celle que nous observons pour tous les traitements anticancéreux. Cette période est nécessaire afin que l’utilisation de ces agents ne fausse pas l’évaluation de la sécurité d’emploi et de l’efficacité pour cette étude, en raison par exemple de la demi-vie de ces agents et du risque d’évènements indésirables pouvant survenir dans les quatre semaines suivant l’interruption. De plus, pour précision, cette période s’applique uniquement aux patients sous médicament expérimental. Autrement dit, les patients participant uniquement à la phase de suivi d’une étude antérieure peuvent être inclus.