KEYNOTE-789

Etude de phase III, randomisée, en double aveugle, visant à évaluer un traitement de chimiothérapie par sels de platine plus Pemetrexed en association ou non

avec du Pembrolizumab (MK-3475) chez des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde,

à un stade métastatique, porteurs de la mutation EGFR et résistants aux TKIs

Critères d'inclusion :

- homme ou femme de plus de 18 ans

- diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de CBNPC non epidermoide de stade IV

- avoir une mutation EGFR activant la tumeur documentée, spécifiquement soit DEL19, soit L858R

- avoir présenté une progression radiologique de la maladie déterminée par l'investigateur selon RECIST 1.1 après ttt par TKI de l'EGFR :

a) soit précédemment traités par un ITK de l'EGFR de 1ère ou 2ème génération (erlotinib/afatinib/Gefitinib) doivent avoir une absence de mutation EGFRT790M documentée ,

b) soit patient ayant mutation T790M après ttt de EGFR 1ère ou 2ème génération doivent être en échec de ttt par ITK osimertinib avant inclusion

c) soit patients ayant échoués sous ttt par ITK osimertiinb en tant que ttt 1ère ligne (incluable quelque soit le statut mutationnel EGFR T790M)

- Maladie mesurable selon recist 1.1

- échantillon tumoral (archivé ou frais)(biopsie au trocart ou excision de la lésion tumorale non irradiée avant)

- espérance de vie d'au moins 3 mois

- méthode de contraception efficace, non enceinte, non allaitante, non apte à procréer

- consentement éclairé

Critères de non inclusion :

1. Présenter un CBNPC avec une histologie à prédominance épidermoïde. Les tumeurs mixtes seront catégorisées selon le type cellulaire prédominant, si des éléments de petites cellules sont présents, le patient est inéligible.

2. Présenter une ascite symptomatique ou un épanchement pleural. Un patient cliniquement stable suite à un traitement pour ces affections (y compris thoracocentèse ou paracentèse thérapeutique) est éligible.

3. Avoir reçu un traitement antérieur par un agent anti-PD1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou par un agent dirigé contre un autre récepteur co-inhibiteur ou stimulateur des lymphocytes T (par exemple CTLA-4, OX-40, CD-137).

4. Avoir reçu précédemment une chimiothérapie cytotoxique ou un (des) agent(s) expérimental(aux), à l'exclusion des ITK de l'EGFR, pour un CBNPC métastatique.

5. Avoir reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients doivent s'être rétablis de toutes les toxicités liées à la radiothérapie, ne pas nécessiter de corticoïdes et ne pas souffrir de pneumopathie inflammatoire liée à la radiothérapie. une fenêtre thérapeutique d'une semaine est autorisée pour la radiothérapie palliative (<= 2 semaines de radiothérapie) de maladie ne touchant pas le système nerveux central (SNC).

6. Participer actuellement ou avoir participé à une étude sur un médicament expérimental, ou avoir utilisé un dispositif expérimental au cours des 4 semaines précédant l'administration de la 1er dose du traitement à l'étude.

7.Avoir un diagnostic de déficit immunitaire ou recevoir une corticothérapie systémique chronique (avec des doses supérieurs à 10mg/j d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7j précédant l'administration de la 1er dose du traitement à l'étude.

8. Présenter des métastases actives non traitées du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients atteints de métastases cérébrales préalablement traitées peuvent participer s'ils sont stables sur le plan radiologique, c'est-à-dire s'ils ne présentent aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (il est important de noter que l'imagerie répétée doit être réalisée pendant la sélection de l'étude), s'ils sont stables sur le plan clinique et s'ils ne nécessitent aucune corticothérapie pendant au minimum 14j précédant l'administration de la 1er dose du traitement à l'étude.

9. Etre atteints d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticoïdes ou d'immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par exemple thyroxine, insuline ou traitement de substitution par corticoïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.

10. Présenter des antécédents de pneumopathie inflammatoire (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou être actuellement atteint d'une pneumopathie inflammatoire.

11. Avoir des antécédents ou signes actuels de toute pathologie, tout traitement ou toute anomalie biologique quelconque, susceptibles de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du patient sur la totalité de la durée de l'étude, ou s'il n'est pas dans l'intérêt du patient de participer à l'étude, selon l'opinion de l'investigateur.

12. Etre enceinte ou allaiter, ou prévoir de concevoir un enfant au cours de la durée prévue de l'étude, à partir de la visite de sélection jusqu'à 120j après la dernière dose de pembrolizumab, et jusqu'à 180j après la dernière dose des agents chimiothérapeutiques.

Une durée d'interdiction de participation à une autre recherche de 4 semaines avant la 1er administration du traitement à l'étude est requise dans le cadre de ce protocole. Il s'agit de la période de wash-out standard pour les agents/dispositifs expérimentaux évalués à travers ce programme, comme spécifié par le critère de non inclusion N°8 situé en page 70 du protocole.