KEYLINK-010

Etude de phase III, randomisée, en ouvert, comparant l’association du pembrolizumab (MK-3475) plus Olaparib à l’Acétate d’Abiratérone ou l’Enzalutamide chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et inéligibles dû à un défaut de la réparation par recombinaison homologue et en échec de traitement par agent hormonal de nouvelle génération et chimiothérapie (KEYLYNK-010)

Critères d'inclusion :

1.Être atteint d’un adénocarcinome de la prostate sans histologie à petites cellules histologiquement ou cytologiquement confirmé (si acceptable selon les réglementations des autorités sanitaires locales). Le diagnostic doit être établi dans un rapport de pathologie et confirmé par l’investigateur.

2. Présenter une progression du cancer de la prostate sous traitement par privation androgénique (ou après orchidectomie bilatérae) dans les 6 mois qui précèdent la sélection, comme déterminé par l’investigateur à l’aide de l’une des caractéristiques suivantes :
- Progression du taux de PSA démontrée par les résultats du laboratoire local, comme défini par un minimum de 2 hausses consécutives du taux de PSA à un intervalle ≥ 1 semaine entre chaque évaluation, avec un taux de PSA lors de la sélection devant être ≥ 1 ng/ml.
- Progression radiologique de la maladie au niveau des tissus mous selon les critères RECIST 1.1, avec ou sans progression du taux de PSA.
- Progression radiologique de la maladie au niveau des os selon les critères du groupe de travail sur le cancer de la prostate (PCWG), définie comme l’apparition de 2 nouvelles lésions osseuses ou plus sur une scintigraphie osseuse avec ou sans progression du taux de PSA.

3.Présenter une progression de la maladie dans les conditions suivantes si le patient a reçu un traitement anti-androgène avant son inclusion :
- Signe de progression > 4 semaines après l’administration du dernier traitement par flutamide.
- Signe de progression > 6 semaines après l’administration du dernier traitement par bicalutamide ou nilutamide.

4. Présenter actuellement des signes de maladie métastatique documentée par des lésions osseuses visibles à la scintigraphie osseuse et/ou une maladie des tissus mous démontrée par TDM/IRM.

5.Avoir reçu un traitement antérieur par acétate d’abiratérone OU enzalutamide, mais non les deux.
- Avoir un CPMRC qui a progressé malgré un traitement par acétate d’abiratérone ou enzalutamide pendant au moins 8 semaines (au moins 14 semaines pour les patients atteints de progression osseuse).

6.Ne pas avoir reçu plus d’une ligne de chimiothérapie antérieure pour le CPMRC et avoir présenté une progression de la maladie durant le traitement. Si la chimiothérapie par docétaxel a été utilisée plus d’une fois (p. ex., une fois pour un cancer de la prostate hormonosensible métastatique et une fois pour un CPMRC), elle sera considérée comme constituant un seul traitement. Un traitement antérieur par docétaxel pour le CPMRC est autorisé à condition qu’au moins 4 semaines se soient écoulées depuis l’administration de la dernière dose de docétaxel avant le Jour 1 du Cycle 1.

7.Suivre actuellement un traitement par privation androgénique avec un taux de testostérone sérique < 50 ng/dl (< 2,0 nM) Si le patient est actuellement traité par des agonistes ou des antagonistes de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH) (patients n’ayant pas effectué d’orchidectomie), ce traitement doit avoir été instauré au moins 4 semaines avant la date de randomisation et le traitement doit être poursuivi tout au long de l’étude.

8. Dans le cas d’un traitement par inhibiteurs de la résorption osseuse, notamment par bisphosphonates ou dénosumab, avoir reçu des doses stables depuis au moins 4 semaines avant la date de randomisation.

9. Présenter une fonction adéquate des organes comme défini dans le Tableau 1 du protocole ; toutes les analyses de laboratoire de la sélection doivent être réalisées au laboratoire central dans les 10 jours précédant la première dose du traitement de l’étude.

Les moyens de contraception utilisés par les hommes doivent être conformes aux réglementations locales en ce qui concerne les méthodes de contraception à utiliser par les personnes participant à des études cliniques.
• Accepter ce qui suit durant la période de traitement et pendant au moins 180 jours, qui correspondent au temps nécessaire pour éliminer le traitement à l’étude :
- S’abstenir de tout don de sperme
PLUS :
- Abstinence de rapports hétérosexuels si c’est le mode de vie privilégié et habituel (abstinence permanente à long terme) et consentement à rester abstinent
OU
- Consentement à utiliser une méthode de contraception, sauf en cas d’azoospermie confirmée comme détaillé ci-dessous :
 Consentement à utiliser un préservatif masculin et consentement de la partenaire à utiliser une méthode de contraception supplémentaire en cas de rapports sexuels vagino-péniens avec une femme en âge de procréer (FEAP) et qui n’est pas enceinte. Remarque : Les hommes dont la partenaire est enceinte ou allaite doivent accepter de rester abstinents de rapports vagino-péniens ou d’utiliser un préservatif masculin au cours de chaque épisode de pénétration vagino-pénienne.
• Accepter également d’utiliser un préservatif masculin lors de la pratique de toute activité qui permet le passage de l’éjaculat à une autre personne, quel que soit son sexe.

Critères de non inclusion :

A une autre tumeur maligne connue en progression ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.
• Est atteint d’une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années.
• Présente des antécédents de pneumonie (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou est actuellement atteint d’une pneumonie.
• Est atteint d’une infection active par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), par le virus de l’hépatite B (p. ex., antigène de surface du virus de l’hépatite B positif) ou par le virus de l’hépatite C (p. ex., détection [qualitative] de l’ARN du VHC).
• Présente des métastases actives du système nerveux central (SNC) et/ou d’une méningite carcinomateuse.
• A eu une ou des crises convulsives dans les 6 mois précédant la signature du consentement éclairé ou est atteint d’une affection pouvant prédisposer aux crises convulsives.
• A des antécédents de perte de conscience dans les 12 mois précédant la visite de sélection.
• Est atteint d’un syndrome myélodysplasique (SMD)/d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ou présente des caractéristiques suggérant la présence d’un SMD/d’une LAM.
• A reçu un diagnostic d’immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique.
• Présente une hypersensibilité sévère (grade ≥ 3) au pembrolizumab et/ou à l’un de ses excipients.
• Présente une hypersensibilité connue aux ingrédients ou excipients de l’olaparib, de l’acétate d’abiratérone, de la prednisone ou de la prednisolone ou de l’enzalutamide.
• Est atteint d’insuffisance cardiaque congestive (cardiopathie de classe III ou IV selon la New York Heart Association).

Thérapie préalable/concomitante
• A reçu un anticorps monoclonal anticancéreux (Acm) dans les 4 semaines précédant la date de randomisation.
• A reçu un traitement antérieur par olaparib ou par un autre inhibiteur de PARP.
• A préalablement reçu un traitement par apalutamide ou darolutamide.
• A pris des produits à base de plantes, qui pourraient avoir une activité hormonale anti-cancérigène sur la prostate et/ou qui sont connus pour diminuer les taux de PSA (p. ex., palmier nain) dans les 4 semaines précédant la date de randomisation.
• A été précédemment traité par du radium ou d’autres médicaments radiopharmaceutiques pour le cancer de la prostate.
• A reçu un traitement antérieur par un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou encore par un agent dirigé contre un autre récepteur co-inhibiteur ou stimulateur des lymphocytes T (p. ex., CTLA-4, OX-40 ou CD137).

Reçoit actuellement des inducteurs du CYP3A4 puissants (p. ex., phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine ou millepertuis) ou modérés (p. ex., bosentan, éfavirenz ou modafinil) qui ne peuvent pas être interrompus pendant la durée de l'étude. 

• A reçu une greffe de moelle osseuse allogénique ou une double greffe de sang de cordon ombilical (double umbilical cord transplantation, dUCBT).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la date de randomisation.
Participation à des études cliniques préalables/concomitantes
• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un médicament expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la date de randomisation.
Évaluations diagnostiques
• A une « super scintigraphie osseuse ».
Autres critères de non-inclusion
• Envisage d’engendrer un enfant au cours de la durée prévue de l’étude, à partir de la visite de sélection jusqu’à 180 jours après l’administration de la dernière dose du traitement de l’étude.

© 2016 par Thomas LELU

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