IMPower 110

 Etude de phase III, en ouvert, randomisée évaluant l'ATEZOLIZUMAB(anticorps anti-PDL1) comparé à un AGENT A BASE DE PLATINE (cisplatine ou carboplatine)en association avec du pémétrexed ou de la gemcitabine chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoide ou épidermoide de stade IV, naïfs de chimiothérapie, sélectionnés en fonction de leur expression de PD-L1.

Critères d'inclusion :

• CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde de stade IV confirmé histologiquement ou cytologiquement (selon le système de classement de l’Union Internationale contre le Cancer ou de l’American Joint Committee on Cancer ;
Les patients présentant des tumeurs d’histologie mixte doivent être classés dans la catégorie non épidermoïde ou épidermoïde en fonction du composant histologique majeur.


• Absence de traitement antérieur pour le CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde de stade IV, à moins qu’une mutation sensibilisante dans le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou un oncogène de fusion de la protéine kinase du lymphome anaplasique (ALK) ait déjà été détecté chez le patient
Les patients présentant une mutation sensibilisante connue dans le gène de l’EGFR doivent avoir eu une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement avec un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase (TK) de l’EGFR comme l’erlotinib, géfitinib ou un autre inhibiteur de la tyrosine kinase (TK) de l’EGFR approuvé pour le traitement du CBNPC avec mutation de l’EGFR mutant. Les patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde dont la maladie a un statut inconnu devront être dépistés à la sélection. Les patients atteints d’un CBNPC épidermoïde dont la maladie a un statut inconnu ne devront pas être dépistés à la sélection.
Les patients présentant un oncogène de fusion de l’ALK connu doivent avoir présenté une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement avec le crizotinib, ou un autre inhibiteur du gène ALK approuvé pour le traitement du CBNPC chez les patients présentant un oncogène de fusion d’ALK. Les patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde dont le statut est inconnu devront être dépistés à la sélection. Les patients atteints d’un CBNPC épidermoïde dont la maladie a un statut inconnu ne devront pas être dépistés à la sélection.
L’EGFR et /ou l’ALK pourront être évalués au centre ou dans un laboratoire central. Pour l’évaluation de l’EGFR et/ou l’ALK dans un laboratoire central, des tissus supplémentaires seront nécessaires.


• Les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie, radiothérapie ou chimio-radiothérapie, néoadjuvante ou adjuvante avec une intention curative pour une maladie non métastatique doivent avoir présenté un intervalle sans traitement d’au moins six mois depuis le dernier cycle de chimiothérapie, de radiothérapie ou de chimio-radiothérapie avant la randomisation.


• Les patients présentant des antécédents de métastases asymptomatiques du SNC sont admissibles, à condition qu’ils remplissent la totalité des critères suivants :
Seules les métastases sus-tentorielles et cérébelleuses sont autorisées (c’est-à-dire pas de métastases du cervelet, du pont, du bulbe rachidien ou de la moelle épinière)
Aucun besoin continu de corticostéroïdes pour traiter une maladie du SNC ; Aucune radiothérapie stéréotaxique dans les sept jours avant la randomisation, ni de radiothérapie encéphalique en totalité dans les quatorze jours avant la randomisation
Aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin d’un traitement axé sur le SNC et le bilan radiographique de sélection
Les patients ayant de nouvelles métastases asymptomatiques du SNC détectées au scanner à la sélection doivent recevoir une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale pour les métastases du SNC. Après le traitement, il est possible que ces patients soient alors admissibles sans avoir besoin de passer un autre scanner cérébral avant la randomisation, si tous les autres critères sont satisfaits.


• Statut tumoral PD-L1 (CT1/2/3 ou CI1/2/3), déterminée par une analyse de l’immunohistochimie réalisée par un laboratoire central sur du tissu tumoral archivé ou obtenu par biopsie à la sélection
Un échantillon représentatif de tumeur fixé au formol inclus dans la paraffine (FFIP) dans un bloc de paraffine (de préférence) ou une série de 15 (ou plus) coupes (sur lames) non colorées, fraîchement disséquées prélevées sur un échantillon de tumeur FFIP est requis pour participer à cette étude. Cet échantillon doit être accompagné du rapport de pathologie correspondant.
Si on dispose de moins de 15 lames à la visite de référence (mais au minimum 10), le patient peut tout de même être admissible, après discussion avec le moniteur médical.
Pour les prélèvements récents, les résections, les microbiopsies, les biopsies excisionnelles, incisionnelles, à l’emporte-pièce ou à la pince sont acceptables.
Les échantillons obtenus par aspiration avec une aiguille fine (définis comme échantillons ne conservant pas l’architecture tissulaire et produisant une suspension cellulaire et/ou un étalement cellulaire), par prélèvement à la brosse, sur culot de cellules provenant d’un épanchement pleural et les échantillons prélevés par lavage ne sont pas acceptés.

Le tissu tumoral issu de métastases osseuses qui ont été décalcifiées n’est pas acceptable.
Pour les échantillons de biopsie à l’aiguille, de préférence, au moins trois prélèvements inclus dans un bloc de paraffine unique doivent être soumis pour évaluation.
Pour les patients dont le premier échantillon de tissu tumoral archivé est PD-L1 négatif, une biopsie peut être réalisée à la sélection afin de soumettre du tissu frais pour connaître leur statut vis-à-vis de PD-L1. Un résultat positif du test dans n’importe quel échantillon de tissu tumoral satisfera ce critère d’admission.


• Maladie mesurable, selon les critères RECIST v1.1
Les lésions précédemment irradiées ne peuvent être considérées comme mesurables que si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque à ce site-là depuis la radiothérapie et que la lésion irradiée précédemment n’est pas le seul site de la maladie mesurable


• Fonction hématologique adéquate et fonctionnement des organes cibles satisfaisant, définie par les résultats de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant la randomisation :
NAN (nombre absolu de neutrophiles) ≥ 1500 cellules/μl sans facteur de stimulation des colonies de granulocytes à l’appui
Nombre de lymphocytes ≥ 500 cellules/μl
Numération de plaquettes ≥ 100 000 cellules/μl sans transfusion
Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
Les patients peuvent recevoir une transfusion pour satisfaire ce critère.
INR ou TCA ≤ 1,5x la limite supérieure de la normale (LSN)
Ce critère ne s’applique qu’aux patients qui ne reçoivent pas d’anticoagulants à titre thérapeutique ; pour les patients sous anticoagulants, l’INR ou le TCA doit être dans les limites thérapeutiques pendant au moins une semaine avant la randomisation.
ASAT, ALAT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN, avec les exceptions suivantes :
Patients ayant des métastases au foie documentées : ASAT et/ou ALAT ≤ 5 × LSN
Patients ayant des métastases au foie ou des métastases osseuses documentées : phosphatase alcaline ≤ 5 × LSN
Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN
Les patients souffrant d’un syndrome de Gilbert connu dont le niveau de bilirubine sérique est ≤ 3 × LSN peuvent être inclus.
Clairance de la créatinine calculée (CRCL) ≥ 45 ml/min ou, si usage de cisplatine, clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min


• Pour les patientes en mesure de procréer et les patients dont la partenaire est en mesure de procréer, l’accord d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la durée du traitement expérimental (c.-à-d. une méthode de contraception garantissant un taux d’échec faible < 1 % par an lorsqu’elle est utilisée de manière régulière et correcte). Les patientes doivent continuer à utiliser une méthode contraceptive pendant 5 mois après la dernière dose d’atezolizumab et pendant 6 mois après la dernière dose de cisplatine. Les patients traités avec une chimiothérapie (cisplatine ou carboplatine + pémétrexed ou gemcitabine) doivent continuer leur méthode contraceptive pendant 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie. Les hommes doivent s’abstenir de donner leur sperme pendant cette même période. Ces méthodes incluent les méthodes de contraception hormonales combinées (à base d’oestrogène et de progestérone), les méthodes de contraception hormonales uniquement à base de progestérone entrainant l’inhibition de l’ovulation et utilisées conjointement à une autre méthode barrière contenant dans tous les cas des spermicides, les dispositifs intra-utérins, les dispositifs intra-utérins hormonaux, la ligature bilatérale des trompes ou un partenaire ayant fait l‘objet une vasectomie (à condition qu’il s’agisse de l’unique partenaire durant la durée entière de l’étude), ainsi que l’abstinence sexuelle.
Les méthodes de contraception orales devront dans tous les cas être utilisées conjointement à une autre méthode contraceptive en raison d’un risque possible d’interaction avec le produit à l’étude. Les mêmes règles devront s’appliquer aux patients inclus dans l’étude s’ils ont une partenaire en mesure de procréer. Les patients devront dans tous les cas utiliser un préservatif.


• Les femmes qui ne sont pas en ménopausées (≥ 12 mois d’aménorrhée non induite par un traitement) ou ni chirurgicalement stériles doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement expérimental.

Critères de non inclusion :

Exclusions spécifiques relatives au cancer
• Métastases du SNC actives ou non traitées, définies par bilan TDM ou IRM au cours de la phase de sélection et lors des évaluations radiographiques effectuées précédemment.


• Compression de la moelle épinière non traitée définitivement par une intervention chirurgicale et/ou radiation, ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée, sans résultats attestant d'une stabilité clinique de la maladie pendant ≥ 2 semaines avant la randomisation


• Maladie leptoméningée


• Douleurs non contrôlées liées à la tumeur
Les patients nécessitant de médicaments contre la douleur doivent suivre un traitement stable au moment de l’inclusion dans l’étude.
Les lésions symptomatiques justifiant le recours à une radiothérapie palliative (par exemple métastases osseuses ou métastases provoquant un conflit radiculaire) doivent être traitées avant la randomisation. Les patients doivent s’être remis des effets des rayonnements. Il n’y a pas de période de rétablissement minimale.
Les lésions métastatiques asymptomatiques qui continuent à croître et qui de ce fait risquent d’entraîner des déficits fonctionnels ou une douleur récalcitrante à tout traitement (par exemple métastase épidurale non liée à une compression de la moelle épinière pour le moment) devraient bénéficier d’un traitement locorégional, si indiqué avant la randomisation.


• Épanchement pleural, un épanchement péricardique, ou des ascites non contrôlés nécessitant des drainages récurrents (une fois par mois ou plus souvent)
Les patients porteurs de sonde à demeure (par exemple PleurX®) sont admissibles.


• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (> 1,5 mmol/l de calcium ionisé ou calcium > 12 mg/dl ou calcium sérique corrigé > LSN)
Les patients qui reçoivent du dénosumab avant la randomisation doivent être disposés et aptes à l’arrêter et à le remplacer par un bisphosphonate au cours de l’étude.


• Tumeurs malignes autres que le CBNPC dans les 5 ans précédents la randomisation, à l’exception de celles présentant un risque

négligeable de métastases ou de décès (par exemple SG prévue à 5 ans > 90 %) traités avec le résultat curatif espéré (comme un carcinome in situ du col de l’utérus correctement traité, un cancer de la peau basocellulaire ou squameuses, un cancer de la prostate localisé opéré avec intention curative, un carcinome canalaire in situ opéré avec intention curative)
Exclusions d’ordre médical général


• Femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de débuter une grossesse au cours de l’étude


• Antécédents de réactions allergiques sévères, anaphylactiques ou autres réactions d’hypersensibilité à des anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion


• Hypersensibilité connue aux produits biopharmaceutiques issus de cellules ovariennes de hamster chinois ou tout composé entrant dans la formulation de l’atezolizumab


• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais pas exclusivement, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire liée à un syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Gougerot-Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vasculite ou glomérulonéphrite (pour avoir la liste complète des maladies auto-immunes, voir l’annexe 13)
Les patients ayant des antécédents d’hypothyroïdie d’origine auto-immune sous thérapie thyroïdienne substitutive sont admissibles à cette étude.
Les patients ayant un diabète sucré de type I sous contrôle et sous dose d’insuline sont admissibles à cette étude.

Les patients atteints d’eczéma, de psoriasis, de névrodermite ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par ex. les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition de remplir les critères suivants :
L’éruption doit couvrir moins de 10% de la surface corporelle totale
La maladie est bien contrôlée à l’inclusion et nécessite seulement des stéroïdes topiques de faible activité
Aucune exacerbation aiguë de la maladie sous-jacente au cours des 12 mois précédents nécessitant un traitement avec soit du PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine, ou de forte activité ou des stéroïdes oraux


• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisante (par exemple bronchiolite oblitérante), de pneumonite d’origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de preuve de pneumonie active sur la TDM thoracique
Des antécédents de fibrose radio-induite dans le champ de rayonnement sont permis.


• Séropositivité au VIH
Tous les patients doivent passer un test de dépistage du VIH ; les patients dont le test sera positif seront exclus.


• Patients ayant une hépatite B active (chronique ou aiguë, définie par un test positif pour l’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg]) ou de l’hépatite C
Les patients ayant eu une infection au virus de l’hépatite B (VHB) ou une infection résolue à VHB (définie par la présence de l’anticorps nucléoplasique de l’hépatite B [HBc Ab] et l’absence d’HBsAg) sont éligibles. Un test ADN du VHB doit être réalisé chez ces patients avant la randomisation.
Les patients positifs à l’anticorps du virus de l’hépatite C (VHC) ne sont admissibles que si la détection d’ARN du VHC par réaction en chaîne par polymérase est négative.


• Tuberculose active


• Des infections sévères dans les 4 semaines avant la randomisation, y compris mais pas exclusivement une hospitalisation pour des complications d’infections, une bactériémie ou une pneumonie sévère


• Une maladie cardiovasculaire sévère, telle qu'une insuffisance cardiaque (de classe II ou supérieure) de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant la randomisation, une arythmie instable ou un angor instable
Les patients ayant une maladie des artères coronaires ou une insuffisance cardiaque congestive connue ne répondant pas aux critères ci-dessus, ou présentant une fraction d’éjection de ventriculaire gauche < 50 % doivent avoir un schéma thérapeutique stable qui, selon l’avis du médecin traitant, si besoin en consultation avec un cardiologue, est optimisé.


• Une opération chirurgicale lourde autre que pour le diagnostic dans les 28 jours précédant la randomisation ou l’anticipation du besoin d’une telle opération sera nécessaire au cours de l’étude.


• Une transplantation de moelle osseuse allogénique préalable ou transplantation d’un organe solide.


• Toute autre maladie, dysfonctionnement du métabolisme, résultat d’examen clinique ou résultats de laboratoire permettant de suspecter la présence d’une maladie ou affection contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental, ou qui pourrait affecter l’interprétation des résultats de l’étude ou exposer le patient à un risque lié aux complications du traitement.


• Patients présentant des maladies ou des conditions qui perturbent leur capacité à comprendre, à suivre et/ou à respecter les procédures de l’étude.


Critères d’exclusion liés aux médicaments


• Les 3 semaines précédant le début du traitement à l’étude ; les exceptions suivantes sont autorisées :
Arrêt des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) autorisés pour le traitement du CBNPC >7 jours avant la randomisation ; le scanner à l’évaluation initiale doit être obtenu après l’interruption de la prise des ITK précédents


• Traitement avec n’importe quel autre médicament expérimental avec intention thérapeutique dans les 28 jours précédant la randomisation


• La prise d’antibiotiques thérapeutiques par voie orale ou par intraveineuse (IV) dans les 2 semaines avant la randomisation Les patients recevant des antibiotiques à titre prophylactique (par exemple pour la prévention d’une infection des voies urinaires ou d’une exacerbation d’une maladie pulmonaire chronique obstructive) sont admissibles.


• Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation ou anticipation que l’administration d’un tel vaccin sera nécessaire pendant l’étude
Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin vivant atténué contre la grippe (par exemple FluMist) dans les 4 semaines précédant la randomisation ou à aucun moment pendant l’étude.


• Traitement antérieur avec des composés synergétiques des CD137 ou des traitements de blocage immunitaire des points de contrôle, des anti-PD-1 et des anticorps antithérapeutiques anti-PD-L1
Les patients qui ont déjà eu un traitement anticytotoxique contre l’antigène 4 associé au lymphocyte T cytotoxique (CTLA-4) peuvent être inclus, à condition que les exigences suivantes soient remplies :
Dernière dose d’anti-CTLA-4 au minimum six semaines avant la randomisation
Ne pas avoir eu d’effets secondaires sévères d’origine immunitaire avec les anti-CTLA-4 (grades 3 et 4 du CTCAE)


• Le traitement avec des médicaments immunostimulants systémiques (notamment, mais pas seulement, les interférons, ou interleukin-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la période la plus longue, avant la randomisation
Un traitement antérieur avec des vaccins contre le cancer est autorisé.


• Le traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d’autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (notamment mais pas seulement, des corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et des agents du facteur de nécrose antitumorale) dans les 2 semaines avant la randomisation
Les patients qui ont reçu des traitements immunosuppresseurs systémiques à faible dose (≤ 10 mg de prednisone orale ou équivalent),peuvent être inclus dans l’étude
L’utilisation de corticostéroïdes (≤ 10 mg de prednisone orale ou équivalent) pour le traitement d’une maladie pulmonaire chronique obstructive, de minéralocorticoïdes (comme la fludrocortisone) pour les patients ayant de l’hypotension orthostatique et de suppléments par corticostéroïdes à faible dose pour traiter l’insuffisance adrénocorticale est autorisée.


Critères d’exclusion liés à la chimiothérapie


• Antécédents connus de réactions allergiques au cisplatine, au carboplatine ou à d’autres composés contenant du platine


• Patients souffrant de troubles auditifs (cisplatine)


• Neuropathie périphérique de grade ≥ 2, selon la définition des critères terminologiques communs pour les événements indésirables CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute v 4.0 (cisplatine)


• CRCL < 60 ml/min (cisplatine)


• Hypersensibilité connue à la gemcitabine


• Antécédents de radiothérapie lors des sept jours précédant le début de la prise de gemcitabine

© 2016 par Thomas LELU

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