1. Adultes âgés d’au moins 18 ans.

2. Indice de performances ECOG de 0 ou 1.

3. Présence d’un CBNPC avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement (Stade IIIb ou IV).

 - Administration antérieure d’au moins 2 cycles de traitement standard à base de platine pour le traitement du CBNPC et progression de la maladie sous traitement ou intolérance au traitement (antécédents de réactions d’hypersensibilité ou d’allergie et autres événements indésirables empêchant la poursuite de l’agent à base de platine). Les patients ayant reçu un traitement antérieur par vaccins ou agents expérimentaux autres que des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (y compris notamment : traitement par anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1) sont éligibles pour la participation à l’étude.

 - Les patients présentant des altérations génétiques connues des gènes ALK, EGFR, et ROS1 ne sont pas éligibles pour la participation à l’étude.

4. Maladie mesurable, selon la définition des critères RECIST v1.1.

5. Statut tumoral PD-L1 connu, d’après la détermination effectuée par le laboratoire central avec une analyse IHC sur un échantillon tissulaire prélevé à la sélection.

6. Résultats des analyses biologiques suivantes, obtenus dans les 14 jours précédant la première administration du médicament à l’étude :

 - NAN > 1,5 × 109/l (sans traitement de soutien par facteurs de croissance 1 semaine avant la 1e administration)
 - Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/l
 - Hémoglobine > 9 g/dl
 - Une transfusion est acceptable pour satisfaire aux critères relatifs à l’hémoglobine et aux plaquettes si stabilisation pendant 1 semaine avant l’instauration du traitement
 - Clairance calculée de la créatinine > 50 ml/min selon la formule de Cockroft-Gault
 - INR ou TCA ≤ 1,5 x LSN
 - Ne s’applique qu’aux patients ne recevant pas de traitement anticoagulant ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent être sous dose stable pendant au moins 4 semaines.
 - ASAT, ALAT et phosphatases alcalines :
 - 2,5  LSN, si absence de métastases hépatiques
 - 5  LSN, avec présence documentée de métastases hépatiques
 - 5  LSN phosphatases alcalines (pas ASAT ni ALAT) avec métastases osseuses documentées
 - Bilirubine totale ≤ 2,0 x LSN, sauf chez les patients présentant une bilirubinémie congénitale, comme dans le syndrome de Gilbert (bilirubine directe ≤ 2,0 x LSN)
 - Calcium ionisé sérique ≤ 1,5 mmol/l ou calcium sérique ≤ 12 mg/dl ou calcium sérique corrigé < LSN)

7. Une femme en âge de procréer doit avoir un résultat négatif de test sérique de grossesse hautement sensible (-gonadotrophine chorionique humaine [-hCG, human chorionic gonadotropin]) à la sélection dans les 14 jours précédant l’administration du médicament à l’étude.

8. L’utilisation d’une contraception par les hommes ou les femmes doit être compatible avec les réglementations locales en vigueur concernant l’utilisation de moyens de contraception chez les sujets participant à une étude clinique.
Avant le recrutement, une femme doit être dans une des situations suivantes :
a. Ne pas être en âge de procréer, ce qui est défini comme suit :
o ménopausée La ménopause est définie comme l’absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. La mise en évidence d’un taux élevé d’hormone folliculostimulante (FSH) (> 40 UI/l ou mUI/ml) dans la plage de valeurs correspondant à la ménopause peut être utilisée pour confirmer la ménopause chez les femmes n’utilisant pas de contraception hormonale ou d’hormonothérapie de substitution ; cependant, en l’absence de 12 mois d’aménorrhée, un seul dosage de FSH est insuffisant.
o définitivement stérile Les moyens de stérilisation définitive incluent l’hystérectomie, la salpingectomie bilatérale, l’occlusion/ligature bilatérale des trompes et l’ovariectomie bilatérale.
b. Être en âge de procréer et
o utiliser un moyen de contraception hautement efficace (taux d’échec < 1 % par an pour une utilisation constante et correcte)
Les exemples de moyens de contraception hautement efficaces incluent :
- méthodes indépendantes de l’utilisatrice :
Contraception hormonale exclusivement progestative implantable associée à une inhibition de l’ovulation ; dispositif intra-utérin (DIU ; système intra-utérin (SIU) à libération hormonale ; partenaire vasectomisé ; abstinence sexuelle (l’abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace uniquement si elle est définie comme une absence totale de rapports hétérosexuels pendant toute la période à risque associée au médicament à l’étude. La fiabilité de l’abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l’étude et au mode de vie préférentiel et habituel du sujet.)
- méthodes dépendantes de l’utilisatrice :
contraception hormonale combinée (contenant des oestrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l’ovulation : orale, intravaginale et transdermique ; contraception hormonale exclusivement progestative associée à une inhibition de Les taux d’échec pour une utilisation typique peuvent être différents de ceux observés pour une utilisation constante et correcte. L’utilisation doit être compatible avec les réglementations locales en vigueur concernant l’utilisation de moyens de contraception chez les sujets participant à une étude clinique.
La contraception hormonale peut être susceptible d’interaction avec le médicament à l’étude, qui peut réduire l’efficacité de la méthode contraceptive.
o La femme doit accepter d’utiliser un moyen de contraception hautement efficace pendant toute l’étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de daratumumab ou 5 mois après la dernière dose d’atézolizumab.
Remarque : si l’aptitude à procréer change en cours d’étude ou que le risque de grossesse est différent (par exemple, femme sans activité hétérosexuelle débutant une activité sexuelle), la participante doit commencer à utiliser une méthode de contraception hautement efficace, conformément à ce qui est décrit dans les critères d’inclusion.
Si le statut relatif à la reproduction est douteux, des évaluations plus approfondies peuvent être nécessaires.

9. Pendant l’étude et pendant un minimum d’environ 3 mois après la dernière dose de daratumumab ou 5 mois après la dernière dose d’atézolizumab, en plus du moyen de contraception hautement efficace, un homme
 sexuellement actif dont la partenaire est en âge de procréer doit accepter d’utiliser une méthode barrière de contraception (par exemple, préservatif avec gel/mousse/film/crème/ovule spermicide)
 sexuellement actif dont la partenaire est enceinte doit utiliser un préservatif
 doit accepter de ne pas faire de don de sperme.

10. Volonté et capacité à respecter les interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole.

11. Signature d’un formulaire de consentement éclairé (FCE) indiquant que le patient/la patiente comprend l’objectif de l’étude et les procédures requises pour l’étude, et accepte d’y participer.

Critères de non inclusion :

1. Médicaments ou traitements suivants prescrits précédemment dans les antécédents :
 Traitement par anti-CD38, y compris daratumumab
 Agonistes CD137, inhibiteurs des points de contrôle immunitaires, y compris notamment traitements par anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1

2. Médicaments ou traitements suivants prescrits précédemment pendant la période spécifiée :
 Traitement anticancéreux approuvé, y compris chimiothérapie, dans les 3 semaines précédant l’instauration du traitement à l’étude.
 Administration d’un autre agent à l’étude ou participation à une autre étude clinique à visée thérapeutique dans les 28 jours ou les 5 demi-vies de l’agent à l’étude (selon la période la plus longue) avant le recrutement.
 Corticothérapie systémique ≤ 2 semaines avant le Jour 1 du Cycle 1.
 Une corticothérapie systémique à une dose ≤ 10 mg/jour d’équivalent de prednisone ou une utilisation aiguë de doses équivalentes plus élevées peuvent être autorisées avec l’approbation du moniteur médical.

3. Présence d’une des pathologies suivantes :
 Métastases actives ou non traitées du SNC, mises en évidence sur la tomodensitométrie (TDM) ou l’imagerie par résonance magnétique (IRM) effectuées pendant la sélection ou sur les examens radiographiques antérieurs.
 Atteinte leptoméningée ou compression médullaire non traitées définitivement par chirurgie ou radiothérapie
 Douleur non contrôlée liée à la tumeur :
o Les lésions symptomatiques pouvant bénéficier d’une radiothérapie palliative (par exemple, métastases osseuses ou métastases à l’origine d’une compression nerveuse) doivent être traitées avant la randomisation. Les patients pourront être éligibles pour la sélection 2 semaines après la fin de la radiothérapie.
o Un traitement loco-régional doit être envisagé, le cas échéant, avant la randomisation pour les lésions métastatiques asymptomatiques dont la croissance ultérieure est susceptible de provoquer des déficits fonctionnels ou une douleur rebelle (par exemple, métastases épidurales pas encore associées à une compression médullaire).

4. Épanchement pleural non contrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des ponctions répétées (mensuelles ou plus fréquentes) ; les cathéters à demeure sont autorisés.

5. Cancers autres que le CBNPC dans les 2 ans avant la randomisation, sauf carcinome in situ du col de l’utérus ou du sein, épithélioma malpighien spinocellulaire ou carcinome basocellulaire de la peau, ou tout autre cancer considéré comme guéri par l’investigateur et le moniteur médical du promoteur, avec un risque minime de récidive dans les 5 ans.

6. Antécédents de maladie auto-immune, y compris notamment : myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.
 Les patients ayant des antécédents d’hypothyroïdie d’origine auto-immunitaire et recevant une dose stable de traitement hormonal substitutif pour la thyroïde pourront être éligibles (avec l’approbation du moniteur médical).
 Les patients diabétiques de type I sous dose stable d’insuline sont éligibles.
 Les patients ayant un eczéma, un psoriasis, une névrodermite circonscrite (lichen simplex chronicus) ou un vitiligo accompagnés uniquement de manifestations dermatologiques (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique doivent être exclus) pourront participer à l’étude à condition de présenter les critères suivants :
o L’éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (SC)
o La maladie est bien contrôlée à l’inclusion et ne nécessite que des corticoïdes topiques peu puissants
o Absence d’exacerbations aiguës de la pathologie sous-jacente au cours des 12 mois précédents (ne nécessitant pas de traitement par puvathérapie [psoralène plus rayonnements ultraviolets A], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine, corticoïdes puissants ou oraux)

7. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumopathie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumonie médicamenteuse, pneumonie idiopathique ou signes de pneumonie active sur la TDM thoracique de la sélection ; les antécédents de pneumonie radique dans le champ d’irradiation (fibrose) sont autorisés.

8. Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) avec volume expiratoire maximum seconde (VEMS) < 50 % de la valeur normale prédite. Il convient de noter que la mesure du VEMS est exigée chez les patients présentant une suspicion de BPCO, qui devront être exclus si le VEMS est < 50 % de la valeur normale prédite

9. Séropositivité connue au virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

10. Hépatite B active (définie par un dépistage positif de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B [AgHBs] ou des anticorps dirigés contre les antigènes de surface et centraux du virus de l’hépatite B [respectivement anti-HBs et anti-HBc]) ou hépatite C active (dépistage positif des anticorps anti-VHC ou quantification positive de l’ARN du VHC).

11. Infections sévères (y compris tuberculose active) dans la semaine précédant l’instauration du traitement à l’étude, y compris notamment une hospitalisation pour des complications d’infection, bactériémie ou pneumonie sévère

12. Intervalle QTc > 470 ms à la sélection.

13. Cardiopathie cliniquement significative incluant un angor instable, un infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le Jour 1 de l’administration du médicament à l’étude, insuffisance cardiaque congestive de Classe III ou IV NYHA (New York Heart Association) et arythmie nécessitant un traitement.

14. Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de greffe d’organe solide.

15. Administration d’un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l’étude.

16. Pour les femmes : grossesse ou allaitement en cours ou prévision de grossesse pendant l’étude ou dans une période d’au moins 3 mois après la dernière dose de daratumumab ou 5 mois après la dernière dose d’atézolizumab ; pour les hommes : intention d’engendrer un enfant pendant l’étude ou dans une période d’au moins 3 mois après la dernière dose de daratumumab ou 5 mois après la dernière dose d’atézolizumab.

17. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques sévère ou de toute autre réaction d’hypersensibilité à des anticorps chimériques ou humanisés ou des protéines de fusion.

18. Hypersensibilité ou allergie connue à des produits biopharmaceutiques produits sur cellules d’ovaire de hamster chinois ou à tout autre composant de la formulation du daratumumab ou de l’atézolizumab.

19. Toute autre pathologie médicale ou psychiatrique concomitante, maladie, trouble métabolique, anomalie de l’examen clinique ou des analyses biologiques permettant de suspecter raisonnablement la présence d’une maladie ou d’une pathologie contre-indiquant l’utilisation d’un médicament à l’étude ou pouvant interférer sur l’interprétation des résultats ou augmenter beaucoup le risque de complications liées au traitement.