COMPLEEMENT-1

Etude ouverte multicentrique de phase IIIb évaluant la tolérance et l’efficacité de Ribociclib (LEE011) en association avec le Létrozole pour le traitement des femmes pré-ménopausées et ménopausées et des hommes atteints d’un cancer du sein à un stade avancé, avec Récepteurs Hormonaux positifs (RH+), HER2-négatif (HER2-), n’ayant reçu aucun traitement hormonal antérieur au stade avancé de leur maladie.

Critères d'inclusion :

Les patients éligibles pour l’inclusion dans l’étude doivent remplir tous les critères suivants :

1. Patient adulte, de sexe masculin ou féminin, âgé de ≥ 18 ans à la date de la signature du formulaire de consentement.
Remarque : Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif lors de tout rapport sexuel survenant pendant la prise du traitement à l’étude et pendant les 21 jours qui suivent l’arrêt du traitement, et ne doivent en aucun cas concevoir d’enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé chez les hommes vasectomisés afin de prévenir la transmission de la molécule via le liquide séminal.

2. Cancer du sein chez les patients de sexe masculin ou féminin à un stade avancé (rechute locorégionale ou métastatique) non
éligibles à un traitement curatif.

3. Les patientes de sexe féminin doivent être en pré/péri- ou post-ménopause. Le statut de ménopause est important car il
conditionne l’utilisation concomitante de la goséréline avec l’association ribociclib + létrozole.
a. Le statut de ménopause est défini par l'un des éléments ci-dessous :
 Ovariectomie bilatérale antérieure, OU
 Âge ≥ 60 ans, OU
 Âge < 60 ans et aménorrhée depuis 12 mois ou plus
(en l'absence de chimiothérapie, tamoxifène, torémifène ou suppression ovarienne) avec des niveaux d’hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'oestradiol plasmatiques situés dans la gamme de valeurs en vigueur localement pour la postménopause.
Si la patiente est âgée de < 60 ans et est sous tamoxifène ou torémifène, alors les niveaux de FSH et d’oestradiol plasmatiques doivent également être dans la gamme de valeurs en vigueur localement pour la post-ménopause.
Remarque : Chez les patientes atteintes d’aménorrhée induite par un traitement médical, les niveaux de FSH et/ou d’oestradiol plasmatiques doivent faire l’objet de mesures en série.

b. Le statut de pré-ménopause est défini par l'un des éléments ci-dessous :
 La dernière menstruation a eu lieu au cours des 12 derniers mois, OU  Si la patiente était sous tamoxifène ou torémifène au
cours des 14 derniers jours, les niveaux de FSH et d’oestradiol plasmatiques doivent être dans la gamme de valeurs en vigueur localement pour la préménopause,
OU
 En cas d’aménorrhée induite par un traitement médical, les niveaux de FSH et/ou d’oestradiol plasmatiques doivent être dans la gamme de valeurs en vigueur localement pour la pré-ménopause.

c. Le statut de péri-ménopause ne répond, quant à lui, ni aux critères de pré-ménopause ni aux critères de post ménopause.
Remarque : Dans le cadre de cette étude, les statuts de péri-ménopause seront regroupés et désignés sous le terme commun de « pré-ménopause ».

4. Diagnostic de cancer du sein ER+ et/ou PR+, confirmé histologiquement et/ou cytologiquement par un laboratoire local.

5. Cancer du sein HER2-, défini comme négatif par une analyse d'hybridation in situ ou un statut IHC (ImmunoHistoChimie) de 0, 1+ ou 2+. Si le statut IHC est de 2+, un test d’hybridation in situ (FISH, CISH ou SISH) devra être réalisé par un laboratoire local et être négatif.

6. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2.

7. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, définie par TOUTES les valeurs biologiques suivantes (d’après les analyses faites par un laboratoire local) :
 Numération absolue de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/l.
 Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/l.
 Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl.
 Valeurs de potassium, sodium, calcium (corrigée par rapport à l’albumine sérique) et magnésium dans les limites de la normale ou corrigées par des suppléments jusqu’à normalisation avant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.
 Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5.
 Créatinine sérique < 1,5 mg/dl ou clairance de la créatinine > 50 ml/min.
 En l'absence de métastases hépatiques, l'alanine aminotransférase (ALAT) et l'aspartate aminotransférase (ASAT) doivent être < 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN). Si le patient présente des métastases hépatiques, l'ALAT et l'ASAT doivent être < 5 × LSN.

 Bilirubine totale < LSN, ou bilirubine totale ≤ 3,0 × LSN avec bilirubine directe dans les limites de la normale chez les patients ayant un syndrome de Gilbert bien documenté.

8. Tracé ECG à 12 dérivations présentant TOUTES les caractéristiques suivantes lors de la sélection :
 Intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) < 450 msec.
 Fréquence cardiaque au repos ≥ 50 battements/min.

9. Capable d’avaler les comprimés de ribociclib et létrozole.

10. Ayant signé le formulaire de consentement éclairé avant toute intervention prévue par l’étude et en accord avec les recommandations locales.

11. Capable de communiquer avec le médecin-investigateur et de se conformer aux procédures de l’étude.

12. Patient affilié ou bénéficiaire de la sécurité sociale

Critères de non inclusion :

Les patients éligibles pour participer à cette étude ne doivent remplir aucun des critères suivants :

1. Hypersensibilité connue à l'un des excipients du ribociclib ou du létrozole.

2. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de CDK4/6.

3. Tout traitement systémique hormonal antérieur pour un cancer du sein à un stade avancé ; un seul protocole antérieur de chimiothérapie pour le traitement d’un stade métastasique est toutefois permis.
Remarque :
 Les patients ayant reçu un traitement (néo)adjuvant pour un cancer du sein sont éligibles. Si le traitement (néo)adjuvant comportait du létrozole ou de l’anastrozole, la période de rémission, à compter de la fin du traitement (néo)adjuvant, doit être d'une durée > 12 mois avant d’inclure le patient dans l’étude.
 Les patients ayant reçu du létrozole ou de l’anastrozole pour un stade avancé pendant une durée ≤ 28 jours avant l’inclusion dans l’étude sont éligibles.
 Tout traitement anticancéreux (néo)adjuvant antérieur ou toute chimiothérapie antérieure pour un stade métastasique doit être interrompu dans un délai d’au moins 5 demi-vies ou 7 jours selon le délai le plus long, avant d’inclure le patient dans l’étude.

4. Autres thérapies anticancéreuses en cours.

5. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude ou n’ayant pas récupéré des EI majeurs de cette chirurgie.

6. Patients n’ayant pas récupéré des EI aigus de grade ≤ 1 (selon les critères NCI CTCAE version 4.03) liés à un traitement anticancéreux antérieur (sauf pour l'alopécie ou toute autre toxicité non perçue par le médecin-investigateur comme un risque pour la santé du patient).

7. Patients traités par radiothérapie ≤ 4 semaines ou par radiothérapie palliative à champ limité ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l’étude et n’ayant pas récupéré des EI de grade ≤ 1 liés à ces thérapies (à l’exception de l’alopécie) et/ou dont ≥ 25% de la moelle osseuse a été irradiée.

8. Tumeur maligne concomitante ou antécédents d’une autre tumeur maligne au cours des 3 dernières années précédant le début du traitement à l’étude, à l’exception des carcinomes basocellulaires, des carcinomes à cellules squameuses, des cancers de la peau non-mélanomateux correctement traités, ou des cancers du col de l’utérus réséqués.

9. Présence de métastases au niveau du système nerveux central (SNC) sauf si le patient remplit TOUS les critères suivants :
 Précédent traitement des métastases du SNC (y compris radiothérapie et/ou chirurgie) terminé au moins 4 semaines avant le début du traitement à l’étude.
 Lésions du SNC cliniquement stables lors de l’initiation du traitement à l’étude et métastases cérébrales non traitées par des corticoïdes et/ou des inducteurs enzymatiques antiépileptiques pendant au moins 2 semaines.

10. Trouble de la fonction gastro-intestinale (GI) ou pathologie GI susceptible d’altérer de façon significative l’absorption des médicaments à l'étude (par ex. pathologies ulcératives, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).

11. Antécédents connus d'infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) (dépistage non obligatoire).

12. Toute autre pathologie concomitante sévère et/ou non contrôlée susceptible, selon le médecin-investigateur, d’induire des risques inacceptables pour la santé du patient, de constituer une contre-indication à sa participation à l'étude clinique ou de compromettre son adhérence au protocole (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique évolutive, infections fongiques, virales ou bactériennes évolutives non traitées ou non contrôlées).

13. Pathologie cardiaque cliniquement significative, non contrôlée et/ou troubles de la repolarisation cardiaque incluant :
 Antécédents de syndromes coronaires aigus (incluant l’infarctus du myocarde, l’angor instable, le pontage de l’artère coronaire, l’angioplastie coronaire ou la pose d’un stent) ou de péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant l’inclusion dans l’étude.
 Antécédents d’insuffisance cardiaque congestive documentée (classe III-IV de la New York Heart Association).
 Cardiomyopathie documentée.
 Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), blocs de branche gauche complets et blocs auriculoventriculaires de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, blocs auriculoventriculaires de type Mobitz II et de grade III).
 Allongement de l’intervalle QT ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou allongement congénital de l’intervalle QT, ou l’un des éléments suivants :
i. Facteurs de risque pour des Torsades de Pointe (TdP) incluant une hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, des antécédents d’insuffisance cardiaque ou des antécédents de bradycardie symptomatique/cliniquement significative.
ii. Utilisation concomitante de médicament(s) connu(s) pour allonger l’intervalle QT et/ou induire des TdP et ne pouvant être arrêté(s) (dans 5 demi-vies ou les 7 jours avant le début du traitement à l’étude) ou remplacé(s) par un autre médicament plus sûr.
iii. Impossibilité de déterminer l’intervalle QTcF (corrigé par la formule de Fridericia) lors la sélection.
 Pression artérielle systolique > 160 mmHg ou <90 mmHg pendant la sélection.

14. Patients prenant l’un des médicaments ou aliments suivants ne pouvant être arrêtés 7 jours avant le début du traitement à
l’étude :
 Inducteurs ou inhibiteurs puissants et connus de CYP3A4/5, incluant le pamplemousse, les hybrides du pamplemousse, les pomelos, les caramboles et les oranges amères.
 Substances avec une fenêtre thérapeutique étroite et métabolisées principalement par le CYP3A4/5.

 Médicaments et préparations à base de plantes, compléments alimentaires.

15. Patients recevant au moment de la sélection ou ayant reçu des corticoïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du
traitement à l’étude, ou n’ayant pas complètement récupéré de leurs EI.

Remarque : Les traitements suivants à base de corticoïdes sont autorisés : doses uniques, applications locales (par ex. pour une éruption cutanée), sprays inhalés (par ex. pour les maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes oculaires, ou injections locales (par ex. intra-articulaires).

16. Participation préalable à une étude clinique au cours des 30 jours précédant l’inclusion dans l’étude ou terminée depuis moins de 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la durée la plus longue.

17. Femmes enceintes ou allaitantes. La grossesse est définie comme la période de la conception à la naissance et doit être confirmée par un dosage positif des taux sanguins de gonadotrophine chorionique humaine (hCG).

Remarque : Les femmes en âge de procréer, c’est-à-dire les femmes physiologiquement aptes à débuter une grossesse, sauf si elles utilisent une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée du traitement et pendant les 21 jours qui suivent l’arrêt du traitement à l’étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces incluent :
 L’abstinence totale (aucune relation sexuelle) lorsque cela est en accord avec les préférences et le style de vie de la patiente. L'abstinence périodique comme par exemple les méthodes basées sur le calendrier, l'ovulation, la température corporelle ou la phase post-ovulatoire, ainsi que le retrait ne sont pas considérés comme des méthodes de contraception acceptables.
 L’hystérectomie totale (retrait chirurgical de l’utérus et du col utérin) ou la ligature des trompes (ce qui ferme les trompes et les rend imperméables) à condition qu’elles soient pratiquées au moins 6 semaines avant de débuter le traitement à l’étude.
 La stérilisation masculine (au moins 6 mois avant la sélection). Pour les femmes participant à l’étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être leur seul partenaire.
 Utilisation de la combinaison de méthodes contraceptives suivantes :

i. Placement d’un dispositif intra-utérin (DIU) ou d’un système intra-utérin (SIU) et
ii. Utilisation d’un pessaire occlusif (diaphragme ou cape cervicale) par la patiente ou d’un préservatif par son partenaire combiné à un(e) mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.