ASCENT-05

Étude de phase 3, randomisée, en ouvert, portant sur le sacituzumab govitécan et le pembrolizumab en traitement adjuvant par rapport au traitement choisi par le médecin chez des patients atteints de cancer du sein triple négatif présentant une maladie invasive résiduelle après une intervention chirurgicale et un traitement néoadjuvant

Critères d'inclusion :

1) Patients assignés au sexe masculin ou féminin à la naissance, âgés de 18 ans ou plus (ou âge minimum conformément aux spécificités nationales), étant capables de comprendre et de donner un consentement éclairé écrit.

2)Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.

3)Les patients doivent avoir des antécédents de CSTN de stade clinique T1, N1-2 ou T2-4, N0-2 et confirmé par examen histologique, déterminé par l’investigateur, avec une maladie invasive résiduelle au niveau du sein ou des ganglions lymphatiques après un traitement néoadjuvant et une intervention chirurgicale. En outre, la présence d’une maladie métastatique à distance doit être écartée.
•Les critères de CSTN pour l’étude sont définis par des valeurs ER et PgR ≤ 10 %, négatif pour HER selon les recommandations de l’ASCO/CAP (IHC et/ou hybridation in situ [HIS]).
•La confirmation du CSTN à partir du tissu chirurgical post-traitement est préférable si cela est possible.
−En cas de résultats d’expression discordants, l’éligibilité doit être discutée et déterminée au cas par cas avec le moniteur médical du promoteur.
•La stadification doit être effectuée selon les critères de stadification anatomique des ganglions lymphatiques régionaux de la tumeur primitive de l’American Joint Committee on Cancer, 8e édition.
•En cas de progression locale connue au cours du traitement néoadjuvant, la présence de métastases à distance doit être écartée par un examen d’imagerie adéquat (tomodensitométrie [TDM]/imagerie par résonance magnétique [IRM] recommandée) avant l’inclusion dans l’étude.

4)Échantillon tumoral représentatif fixé au formol et inclus en paraffine (FFIP) dans des blocs de tissu tumoral (de préférence) ou des lames non colorées fraîchement coupées provenant à la fois d’une biopsie diagnostique avant traitement et d’un échantillon chirurgical réséqué :
•Biopsie diagnostique au trocart avant le traitement : 1 bloc FFIP (de préférence) ou 10 à 15 lames non colorées fraîchement coupées.
•Tissu chirurgical réséqué pour une maladie invasive résiduelle : 1 bloc FFIP (de préférence) ou 20 à 25 lames non colorées fraîchement coupées.
Remarque : Bien qu’il soit nécessaire de soumettre le tissu provenant de la biopsie diagnostique au trocart et de la résection chirurgicale avant le traitement, si le nombre total de lames demandées ne peut pas être obtenu, le patient pourra toujours être éligible après discussion avec le moniteur médical du promoteur si < 20 lames sont disponibles à partir du tissu chirurgical réséqué. Le tissu doit être soumis dans les 4 semaines suivant la randomisation.

5)Les patients doivent avoir reçu une chimiothérapie néoadjuvante (traitement à base de taxane et/ou d’anthracycline) avec ou sans aPD-(L)1 ou un agent à base de platine pendant au moins 6 cycles ou 18 semaines avant l’intervention chirurgicale.
Remarque : Pour les patients ayant reçu du pembrolizumab dans un contexte néoadjuvant, jusqu’à 3 cycles de pembrolizumab 200 mg en traitement adjuvant 1×/3 sem administré avec ou sans radiothérapie sont autorisés avant l’entrée dans l’étude.
Remarque : le recrutement des patients n’ayant pas reçu de traitement néoadjuvant aPD-(L)1 au préalable sera limité à environ 10 %.

6)Résection et ablation chirurgicale adéquates de toute maladie cliniquement évidente au niveau du sein et/ou des ganglions lymphatiques, comme suit :
•Chirurgie mammaire : chirurgie conservatrice du sein avec des marges d’excision négatives à l’examen histologique ou mastectomie totale sans maladie résiduelle macroscopique à la marge de résection et, idéalement, devant être négative également sur le plan histologique.
•Pour les patients chez qui on a pratiqué une chirurgie conservatrice du sein, les marges de l’échantillon réséqué doivent être exemptes histologiquement de tumeur invasive et de carcinome canalaire in situ (CCIS), comme déterminé par l’anatomopathologiste local. Si l’examen anatomopathologique met en évidence une tumeur au niveau de la ligne de résection, des procédures opératoires supplémentaires peuvent être effectuées pour obtenir des marges nettes. Si la tumeur est toujours présente au niveau de la marge réséquée après la ou les réexcisions, le patient doit subir une mastectomie totale pour être éligible. Les patients présentant des marges positives pour le carcinome lobulaire in situ classique (CLIS) sont éligibles sans résection supplémentaire.
•Si une maladie invasive est présente au niveau des deux seins, la participation à l’étude est autorisée tant que les autres critères d’éligibilité sont remplis.
•Chirurgie des ganglions lymphatiques :
−En cas de résultats positifs d’une aspiration à l’aiguille fine, d’une biopsie au trocart ou d’une biopsie des ganglions sentinelles effectuée avant le traitement préopératoire, une évaluation chirurgicale supplémentaire de l’aisselle après le traitement préopératoire doit avoir été effectuée (par exemple, évaluation des ganglions sentinelles, dissection axillaire ciblée et/ou dissection des ganglions lymphatiques axillaires [DGLA]).
−Si la biopsie du ganglion sentinelle effectuée avant le traitement préopératoire était négative, aucune évaluation chirurgicale supplémentaire de l’aisselle n’est nécessaire après le traitement préopératoire.
−Si le seul ganglion sentinelle identifié par la scintigraphie isotopique se trouve dans la chaîne mammaire interne, une évaluation chirurgicale de l’aisselle est recommandée.
−Si la biopsie du ganglion sentinelle effectuée après le traitement préopératoire est positive avec des macrométastases, une DGLA est nécessaire. En présence de micrométastases, la DGLA est recommandée sauf si elle n’est pas cliniquement faisable ou ne correspond pas à la pratique locale/de l’établissement.
−Si l’évaluation du ganglion sentinelle après le traitement préopératoire est négative, aucune autre évaluation chirurgicale supplémentaire de l’aisselle n’est nécessaire.
−Une dissection axillaire sans évaluation des ganglions sentinelles est autorisée comme évaluation axillaire initiale ou unique après le traitement préopératoire.
−La présence de micrométastases dans les ganglions lymphatiques après un traitement préopératoire est considérée comme une maladie invasive résiduelle, alors que la présence de cellules tumorales isolées (CTI) ne l’est pas.
▪Si les patients présentent des CTI dans le cadre d’une maladie mammaire résiduelle, une radiothérapie ganglionnaire est recommandée.

7)
Les patients doivent avoir reçu une radiothérapie appropriée et s’être rétablis avant de commencer le traitement à l’étude. Au minimum, une radiothérapie est nécessaire dans les situations suivantes :
•Chirurgie conservatrice du sein : une radiothérapie du sein entier est nécessaire. Une radiothérapie des ganglions régionaux est nécessaire si le patient était atteint d’une maladie de grade cT3-4 ou cN2 au moment du diagnostic initial.
•Mastectomie totale : une radiothérapie de la paroi thoracique et des ganglions régionaux est nécessaire si le patient était atteint d’une maladie de grade cT3-4 ou cN2 au moment du diagnostic initial.

8)Évaluation lors de la sélection de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % à l’échocardiographie (ECHO) ou à l’angiographie isotopique (MUGA).

9)Un intervalle de 18 semaines maximum doit être respecté entre la date de fin de l’intervention chirurgicale et la date de randomisation.
Remarque : L’administration de la radiothérapie post-chirurgicale (si indiquée) doit avoir lieu dans cette fenêtre de temps.

10)Les patients doivent s’être rétablis de l’intervention chirurgicale et des EI dus à un traitement néoadjuvant ou à une radiothérapie administré précédemment à un grade inférieur ou égal à 1 ou au niveau initial au moment de la randomisation.
Remarque : Les éléments suivants ont une exception à ce critère :

•Alopécie tous grades confondus.
•Neuropathie de grade 2 ou inférieur.
•Endocrinopathies à médiation immunitaire de grade 2 ou inférieur en raison d’un traitement par IPC néoadjuvant, mais les patients sont stables sous endocrinothérapie et ont pu poursuivre le traitement par IPC dans le cadre préopératoire.
•D’autres événements indésirables liés au système immunitaire (EIsi) antérieurs sont autorisés s’ils se sont résolus et si le patient a toléré un traitement ultérieur par IPC sans nécessiter de traitement chronique par stéroïdes pour les EIsi.

11)Numérations hématologiques adéquates sans soutien transfusionnel ou par facteur de croissance dans les 2 semaines précédant les analyses biologiques de sélection (hémoglobine ≥ 9 g/dl, numération absolue des neutrophiles [NAN] ≥ 1 500/mm3 et plaquettes ≥ 100 000/μl).

12)Fonction hépatique adéquate (bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale [LSN], aspartate aminotransférase [ASAT] et alanine aminotransférase [ALAT] ≤ 2,5 × LSN, et albumine sérique > 3 g/dl).

13)Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min, évaluée par l’équation de Cockcroft-Gault {Cockcroft 1976}.

14)Rapport normalisé international (INR)/temps de prothrombine (TP) ou temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient reçoit actuellement un traitement anticoagulant thérapeutique.

15)Les patients de sexe masculin et les patientes en âge de procréer qui ont des rapports hétérosexuels doivent accepter d’utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception spécifiées dans le protocole.

16)Les patients connus pour être infectés par le VIH doivent être traités par antirétroviraux (ARV) et présenter une infection/maladie par le VIH bien contrôlée, définie comme suit :
•Les patients traités par ARV doivent avoir une numération des lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/mm3 au moment de la sélection.
•Les patients traités par ARV doivent avoir atteint une suppression virologique, qui s’est maintenue, définie comme un taux d’ARN du VIH confirmé inférieur à 50 copies/ml ou la limite inférieure de qualification (inférieure à la limite de détection) à l’aide du test disponible localement au moment de la sélection et pendant au moins 12 semaines avant la sélection.
•Les patients traités par ARV doivent avoir suivi un schéma thérapeutique stable, sans modification des médicaments ou de la dose, pendant au moins 4 semaines avant la randomisation.
•Le schéma thérapeutique d’association d’ARV ne doit pas contenir de médicament susceptible d’interférer avec le métabolisme du SN-38 ou du pembrolizumab.

Remarque : il n’est pas nécessaire de réaliser des tests de dépistage d’anticorps anti-VIH-1/2 lors de la sélection, sauf indication clinique et conformément à la prise en charge standard locale.

17)Les patients doivent avoir la volonté et la capacité de se conformer aux exigences et aux restrictions de ce protocole.
18)Les patients destinées à être traitées par capécitabine doivent avoir la capacité d’avaler des comprimés entiers.

Critères de non inclusion :

1)Cancer du sein de stade IV (métastatique).

2)Traitement néoadjuvant antérieur dirigé contre HER2 ; hormonothérapie antérieure pendant > 4 semaines ou hormonothérapie concomitante planifiée pendant l’administration du traitement à l’étude.
▪L’hormonothérapie pour la préservation de la fertilité est une exception à ce critère.
Remarque : pour les patients présentant une faible expression des récepteurs hormonaux (ER ou PgR ≥ 1 % et ≤ 10 %), une hormonothérapie est autorisée à l’appréciation de l’investigateur après la fin du traitement à l’étude.

3)Antécédents de tout cancer du sein invasif antérieur (ipsilatéral ou controlatéral). Remarque : Un CCIS antérieur est autorisé.

4)Patients porteurs de mutations germinales du gène BRCA.

5)Preuve de maladie récurrente (rechute locorégionale et/ou à distance) après un traitement préopératoire et une intervention chirurgicale.

6)Les patients ne peuvent pas participer à une étude portant sur un médicament ou un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la randomisation. Les patients participant à des études observationnelles sont éligibles.

7)Antécédents d’autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l’exception d’un carcinome in situ du col de l’utérus, d’un carcinome cutané non mélanomateux, d’un cancer de l’utérus de stade I ou d’autres tumeurs malignes non mammaires traitées de manière appropriée, dont l’issue est similaire à celle mentionnée ci-dessus.

8)Patients qui ont besoin d’une radiothérapie, mais chez qui elle est contre-indiquée pour des raisons médicales (par exemple, maladie du tissu conjonctif ou radiothérapie mammaire ipsilatérale antérieure).

9)Fonction cardiaque inadéquate après l’intervention, c’est-à-dire FEVG < 50 % lors de la sélection à l’ECHO ou à la MUGA.

10)Avoir déjà reçu des inhibiteurs de la topoisomérase 1 ou des conjugués anticorps-médicament (CAM) contenant un inhibiteur de la topoisomérase.

11)Intervention chirurgicale majeure non liée au cancer du sein ou lésion traumatique significative dans les 28
jours environ précédant la randomisation ou prévision de la nécessité d’une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l’étude.

12)Test de grossesse sérique positif ou femmes qui allaitent.

13)Hypersensibilité ou allergie connue ou sévère (grade 3 ou supérieur) au sacituzumab govitécan, au pembrolizumab, à leurs métabolites ou aux excipients de la formulation.
•Pour les patients destinés à être traités par capécitabine, tout antécédent connu de réactions graves et inattendues au traitement par fluoropyrimidine, d’hypersensibilité ou d’allergie connue aux métabolites de la capécitabine ou aux excipients de la formulation.

14)Avoir reçu un traitement antérieur par un agent dirigé contre un autre récepteur co-inhibiteur ou stimulateur des lymphocytes T (par exemple, CTLA-4, OX-40, CD137).

15)Avoir rempli l’un des critères de maladie cardiaque suivants :
a)Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation.
b)Antécédents d’arythmie ventriculaire grave (c’est-à-dire tachycardie ventriculaire ou fibrillation ventriculaire), bloc auriculo-ventriculaire de haut grade ou autres arythmies cardiaques nécessitant des médicaments antiarythmiques (à l’exception d’une fibrillation auriculaire bien contrôlée par des médicaments antiarythmiques) ; antécédents d’allongement de l’intervalle QT.
c)Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou supérieure selon la New York Heart Association (NYHA).

16)Être atteint d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin active (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn) ou d’une perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant la randomisation.

17)Patients positifs pour le VIH-1 ou 2 ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique.

18)Avoir une infection active par le virus de l’hépatite B (VHB) ou de l’hépatite C (VHC). Chez les patients ayant des antécédents de VHB ou de VHC, les patients présentant des charges virales détectables seront exclus.
•Les patients positifs pour l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs) sont exclus. Dans le cas des patients ayant des antécédents d’infection par le VHB et positifs pour l’anticorps nucléocapsidique de l’hépatite B (anti-HBc), un test de l’ADN du VHB par réaction en chaîne par polymérase (PCR) quantitative sera nécessaire pour confirmer une maladie active.
•Chez les patients dont le test de dépistage des anticorps anti-VHC est positif, un test de l’ARN du VHC par PCR quantitative sera nécessaire pour confirmer une maladie active. Chez les patients ayant des antécédents connus de VHC ou un test positif pour les anticorps anti-VHC, le test des anticorps anti-VHC lors de la sélection ne sera pas nécessaire. Seul un test de l’ARN du VHC par PCR quantitative sera nécessaire pour confirmer une maladie active.

19)Avoir reçu une allogreffe de tissu ou d’organe solide.

20)Infections concomitantes graves non contrôlées nécessitant un traitement.

21)Diagnostic d’immunodéficience ou administration d’une corticothérapie systémique (doses supérieures aux doses physiologiques) ≥ 10 mg de prednisone par jour ou équivalent ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la randomisation.

22)Avoir reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la randomisation. L’administration de vaccins inactivés est autorisée.

23)Présenter une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (par exemple, utilisation de traitements de fond, de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline, traitement de substitution par corticoïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé.

24)Antécédents de pneumopathie inflammatoire/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) ayant nécessité la prise de stéroïdes ou pneumopathie inflammatoire/maladie pulmonaire interstitielle en cours.

25)Présenter d’autres affections médicales ou psychiatriques concomitantes qui, de l’avis de l’investigateur, sont susceptibles de fausser l’interprétation de l’étude ou d’empêcher l’exécution des procédures de l’étude et des examens de suivi.

26)Si les recommandations locales l’exigent, toute patient présentant une uracilémie ≥ 150 ng/ml est exclue de l’administration de capécitabine en association avec le pembrolizumab en tant que TCM. Si les recommandations locales l’exigent, les patients présentant un déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (par génotypage) sont également exclus de l’administration de capécitabine et n’ont pas besoin de faire évaluer leur uracilémie lors de la sélection.

27)Pour les patients devant être traitées par capécitabine, avoir reçu un traitement récent ou concomitant par brivudine.