SERENA-4

Etude de phase III, randomisée, multicentrique, en double aveugle, évaluant l'AZD9833 (un SERD oral) associé au Palbociclib versus Anastrozole plus Palbociclib, pour le traitement des patients atteints d'un cancer du sein de stade avancé, positifs aux récepteurs de l'oestrogène, négatifs pour HER2, non traités au préalable par un traitement systémique pour une maladie avancée

Les patients seront randomisés selon un rapport de 1/1 dans un des deux groupes de traitement suivants, constitués de cycles de traitement de 4 semaines :

AZD9833 + palbociclib : AZD9833 (75 mg, une fois par jour PO) + palbociclib (125 mg une fois par jour PO pendant 21 jours consécutifs, suivis de 7 jours sans traitement) + placebo (1 mg, une fois par jour PO)

Anastrozole + palbociclib : anastrozole (1 mg, une fois par jour PO) + palbociclib (125 mg une fois par jour PO pendant 21 jours consécutifs, suivis de 7 jours sans traitement) + placebo (75 mg, une fois par jour PO)

Critères d'inclusion :

1 Capacité à fournir un consentement éclairé signé conformément à ce qui est décrit dans l’Annexe A 3 du protocole, ce qui inclut le respect des exigences et restrictions présentées dans le formulaire de consentement éclairé ( et dans le protocole.

2 Obtention d’un document de consentement éclairé daté et signé personnellement, indiquant que le patient a été informé de tous les aspects pertinents de l’étude avant toute activité spécifique à l’étude.

3 Fournir le formulaire de consentement éclairé écrit, daté et signé pour des recherches génétiques optionnelles, avant tout recueil d’échantillons pour ces recherches génétiques optionnelles (programme Initiative génomique Genomic Initiative) La procédure d’obtention du FCE est décrite dans l’Annexe A 3 du protocole.

4 Homme ou femme, âgé ( de 18 ans au moment de la sélection Pour les patients âgés de 20 ans et recrutés au Japon, un consentement éclairé écrit devra être fourni par le patient et son représentant légal.

5 Diagnostic documenté de cancer du sein RE+, HER 2 négatif confirmé histologiquement ou cytologiquement d’après les résultats du laboratoire local et ne pouvant bénéficier d’une résection ou d’une radiothérapie à visée curative :

a) Documentation de tumeur RE+ 10 cellules marquées positives) indépendamment du statut PgR (récepteur de la progestérone), sur la base de la biopsie tumorale la plus récente dans un contexte d’atteinte récidivante ou métastatique (sauf si l’atteinte est uniquement osseuse ou qu’il n’a pas été possible d’obtenir un échantillon tissulaire, voir ci dessous) en utilisant une méthode d’analyse correspondant aux directives CAP 2020 de l’ASCO (Allison et al 2020 Veuillez vous référer à l’annexe K du protocole si le score d’ Allred
ou H score est disponible

b) Documentation de tumeur HER 2 négative sur la base d’une analyse locale effectuée sur la biopsie tumorale la plus récente le statut tumoral HER 2 négatif est déterminé par un score d’immunohistochimie ( de 0 1 ou un résultat négatif en hybridation in situ (FISH/CISH/SISH/ défini comme un rapport HER 2 /CEP 17 2 ou pour une évaluation simple brin un nombre de copies d’HER 2 4 correspondant aux directives CAP 2018 de l’ASCO (ASCO CAP 2018

6Absence de traitement antérieur par un anticancéreux systémique pour l’atteinte RE+ avec récidive locorégionale ou métastases

7 Les patients doivent réunir les critères suivants :

(a) Présence d’au moins une lésion, non irradiée précédemment, pouvant être mesurée précisément à l’inclusion comme ayant un diamètre le plus long 10 mm (sauf les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court 15 mm) par tomodensitométrie ( ou imagerie par résonance magnétique ( qui sont appropriées pour des mesures répétées exactes

(b) OU, en cas d’absence de lésion mesurable telle que décrite ci dessus, présence d’au moins une lésion osseuse lytique ou mixte (lytique sclérotique) pouvant être évaluée par TDM ou IRM les patients ayant des lésions osseuses sclérotiques/ostéoblastiques uniquement, en l’absence de lésions mesurables, ne sont pas éligibles

8 Atteinte de novo de stade 4 ou récidive d’une atteinte de stade plus précoce de la maladie après un traitement endocrinien adjuvant standard répondant à un des critères suivants

a) Traitement par IA pendant au moins 24 mois dans le cadre de leur traitement adjuvant et au moins 12 mois se sont écoulés depuis le dernier traitement adjuvant par IA du patient sans progression de la maladie pendant le traitement

b) Traitement par tamoxifène pendant au moins 24 mois dans le cadre de leur traitement endocrinien adjuvant Il convient de noter qu’une période de sevrage de 2 semaines est requise après la dernière dose de tamoxifène, avant la randomisation

9 Bilan de performances selon ECOG Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1

10 Fonction organique et médullaire appropriée, définie selon les critères ci dessous :

(a) Numération absolue des neutrophiles ( 1500 /mm 3 1 55×109 /

(b) Plaquettes 100 000 /mm 3 100100×109 /

(d) Créatininémie 1 55×limite supérieure de la normale ( ou clairance de la créatinine estimée 30 ml/min d’après l’équation de Cockcroft Gault (se reporter à l’Annexe J du protocole pour le calcul approprié)

(e) Bilirubinémie totale 1 55×LSN (≤ 3 00×LSN si maladie de Gilbert [hyperbilirubinémie non conjuguée]) Aspartate aminotransférase et/ou ALAT 3 00×LSN (≤ 5 00×LSN si présence de métastases hépatiques)

(f) Phosphatases alcalines 2 55×LSN (≤ 5 00×LSN si présence de métastases osseuses ou hépatiques)

11 Poids corporel minimum de 35 kg

12 Pour les patients hommes ou femmes qui ne sont pas abstinents (en ligne avec leur choix de vie usuel et préférentiel) et sexuellement actifs

Pour les femmes utilisation de moyens de contraception hautement efficaces à partir de la visite de sélection et jusqu’à 4 semaines après l'arrêt du traitement à l'étude, et test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité du test d'au moins 25 mUI mL avant la première dose de traitement à l’étude pour les femmes en âge de procréer ou non aptitude à procréer, démontrée par la présence d’un des critères suivants à la sélection.

− Post ménopausées définies comme les femmes présentant un arrêt des menstruations régulières depuis au moins 12 mois
consécutifs, sans autre cause pathologique ou physiologique
• Âge 60 ans
• Âge 60 ans présentant des concentrations sériques d’oestradiol et de FSH dans les limites de la plage de référence du laboratoire pour les femmes post ménopausées
• Antécédents d’ovariectomie chirurgicale bilatérale
• Insuffisance ovarienne confirmée médicalement

− Femmes pré --/péri ménopausées c’est à dire ne réunissant pas les critères pour être post ménopausées
• Les femmes pré --/péri ménopausées pourront être recrutées si elles peuvent recevoir et prennent un traitement mensuel par agonistes de la LHRH goséréline ou leuproréline également connu sous le nom de leuprolide avant ou le jour de la première dose du traitement à l’étude et doivent accepter de poursuivre ce traitement pendant toute la durée de l’étude.

Les partenaires hommes non stériles d’une femme en âge de procréer participant à l’étude, doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide (uniquement un préservatif dans les pays n’autorisant pas l’utilisation de spermicides) pendant toute cette période (se reporter à l’Annexe G du protocole pour obtenir la liste complète des moyens de contraception hautement efficaces).

Les hommes non stériles participant à l’étude, prévoyant d’être sexuellement actifs avec une partenaire en âge de procréer, doivent utiliser un moyen de contraception acceptable sauf s’ils ont eu une chirurgie les rendant stériles, à partir de la sélection (voir l’Annexe G du protocole), pendant toute la durée de l’étude et la période de sevrage du médicament 6 mois après la dernière dose de traitement à l’étude) pour éviter toute grossesse chez une partenaire Les hommes participant à l’étude ne devront pas faire de don ou de dépôt de sperme dans une banque pendant cette même période (mentionnée ci dessus).

13 Les hommes participant à l’étude pourront être recrutés s’ils peuvent recevoir un traitement mensuel par agonistes de la LHRH goséréline ou leuproréline également connu sous le nom de leuprolide sauf s’il sont des antécédents confirmés d’orchidectomie.

14 Volonté d’utiliser 2 moyens de contraception non hormonaux pendant toute l’étude D’autres informations sont disponibles dans l’Annexe G du protocole.

15 Tous les patients devront accepter de fournir et mettre à disposition un échantillon de biopsie tumorale fixé au formol et inclus
dans de la paraffine ( prélevé au moment de la découverte d’une atteinte récidivante ou métastatique Une biopsie de novo
est exigée si on ne dispose pas d’échantillon tumoral archivé au moment du diagnostic d’une atteinte récidivante ou métastatique
Dans le cas exceptionnel d’une atteinte uniquement osseuse, un échantillon archivé du cancer du sein primitif pourra être envoyé
Il en sera de même s’il n’a pas été possible d’obtenir un échantillon tumoral (par exemple, inaccessible ou problème de sécurité
pour le patient), après discussion avec le médecin en charge de l’étude chez AstraZeneca.

16 Tous les patients devront accepter de fournir des échantillons de tissu tumoral pour une confirmation rétrospective du statut ER
et évaluer la corrélation entre les gènes, les protéines et les ARN pertinents pour les voies ER et la sensibilité/résistance aux agents à l’étude

17 Volonté et capacité des patients à respecter les visites programmées, les plans de traitement, les analyses biologiques et
autres activités de l’étude

Critères de non inclusion :

Pathologies médicales

1 Atteinte viscérale étendue, symptomatique, avancée, présentant un risque de complications menaçant le pronostic vital à court terme (incluant les patients ayant des épanchements massifs non contrôlés [ péricardique, péritonéal]) et une lymphangite pulmonaire

2 Métastases du SNC actives connues symptomatiques ou non contrôlées, méningite carcinomateuse, ou atteinte leptoméningée d’après les symptômes cliniques, oedème cérébral et/ou tumeur évolutive.
Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales ou d’autres métastases du SNC ou de compression médullaire
sont éligibles s’ils ont bénéficié d’un traitement radical local (par exemple, radiothérapie, chirurgie stéréotaxique) et sont
cliniquement stables sans anticonvulsivants et corticoïdes depuis au moins 4 semaines avant la randomisation

3 Antécédents d’autres cancers primitifs sauf
• Cancer traité à titre curatif et absence de maladie active connue depuis 3 ans avant la première dose de traitement à l’étude
et très faible risque potentiel de récidives
• Cancer cutané non mélanomateux ou lentigo malin traité de façon appropriée, sans signe de présence de la maladie
• Les autres exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, l’épithélioma malpighien spinocellulaire de la peau ou
le carcinome in situ du col de l’utérus ayant bénéficié d’un traitement potentiellement curatif

4 D’après l’évaluation de l’investigateur, tout signe de maladie (par exemple, maladie systémique sévère ou non contrôlée, y
compris une greffe rénale et des pathologies hémorragiques actives), rendant non souhaitable la participation à l’étude pour le
patient ou susceptible de compromettre le respect du protocole

5 Immunodéficience primitive active connue, infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine ( ou infection
active par le virus de l’hépatite B ou C Les patients positifs pour l'antigène et les anticorps de surface de l'hépatite B ou
l'anticorps de l'hépatite C ne sont éligibles que si l'amplification en chaîne par polymérase est négative pour l’ADN du VHB ou
l’ARN du VHC respectivement Les patients devront faire l’objet d’un dépistage du VIH avant la randomisation si les
législations locales ou le Comité d’éthique l’exigent.

Pathologies médicales

6
Toxicités persistantes (CTCAE Grade 2 dues à un traitement anticancéreux antérieur, sauf alopécie
Les
patients présentant une toxicité irréversible pour laquelle on ne peut s’attendre à ce qu’elle soit exacerbée par le traitement à l’étude
pourront être inclus (par exemple, perte auditive)

7
QTcF moyen au repos 480 msec sur la base de la valeur moyenne des ECG en triplicat

8
Syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite inexpliquée
à moins de 40 ans chez des parents du premier degré Les anomalies électrolytiques non traitées ayant un effet potentiel
d'allongement de l'intervalle QT y compris le potassium*sérique/plasmatique, le magnésium* et le calcium* en dessous des LIN
*
Les anomalies électrolytiques peuvent être corrigées pendant la sélection

9 Bloc cardiaque du deuxième et du troisième degré, bloc sinusal ou pause sinusale cliniquement significative
Les patients porteurs de stimulateurs cardiaques ou présentant une fibrillation auriculaire contrôlée médicalement ne sont pas exclus

10 Fréquence cardiaque au repos 60 bpm

11 Toute intervention ou situation suivante au cours des 6 mois précédents pontage coronarien, angioplastie, stent vasculaire, toute
autre intervention pour une maladie cardiaque structurelle (par ex, chirurgie de réparation ou de remplacement d'une valve cardiaque ou
intervention valvulaire transcathéter régurgitation aortique sévère (grade 3 ou 4 infarctus du myocarde, angor instable, accident
vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire

12 Fraction d'éjection ventriculaire gauche 50 avec une insuffisance cardiaque de grade 2 NYHA (New York Heart
Association)

13 Pression artérielle systolique 160 et diastolique 90 mm Hg
Les patients ayant une hypertension contrôlée de façon appropriée à l’inclusion pourront être recrutés dans l’étude

14 Syncope inexpliquée, hypotension symptomatique ou hypotension asymptomatique avec pression artérielle systolique 90 mmHg.

Traitements antérieurs/concomitants

15 Acuité visuelle corrigée du plus mauvais oeil inférieure à 20 100 (équivalent Snellen Les patients ayant une acuité visuelle inférieure
à 20 100 en raison d’une pathologie traitable peuvent être inclus (par exemple, cataracte)

16
Nausées et vomissements réfractaires, pathologies gastro intestinales chroniques, incapacité à avaler la formulation du produit ou
antécédents de résection gastrique/intestinale significative susceptible d’empêcher l’absorption, le métabolisme ou l’excrétion appropriés
de l’AZD 9833 du palbociclib ou de l’ anastrozole

17 Grossesse en cours (confirmée par un test de grossesse positif) ou allaitement en cours

18 Traitement antérieur néoadjuvant ou adjuvant par un IA inhibiteur de CDK 4 6 avec récidive de la maladie pendant le traitement ou
dans les 12 mois suivant la fin du traitement

19 Tout traitement anticancéreux concomitant

20 Radiothérapie palliative à champ limité de rayonnements dans les 2 semaines ou à champ large de rayonnements ou sur plus de 30
de la moelle osseuse dans les 4 semaines avant la première dose de traitement à l’étude

21 Administration de traitements
(a)
Dans les 2 semaines avant la randomisation par des médicaments ou produits de phytothérapie connus pour être des inhibiteurs
inducteurs puissants du CYP 3 A 4 5 des substrats sensibles du CYP 2 B 6 et des médicaments substrats du CYP 2 C 9 et ou du
CYP 2 C 19 avec un indice thérapeutique étroit, c’est à dire la warfarine (et autres anticoagulants anti vitamine K coumariniques) et la
phénytoïne
(b)
dans le cadre temporel indiqué dans le Tableau I 18 du protocole par des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et
ayant un risque connu de torsades de pointes TdP comme l’indique l’Annexe I 1 3 du protocole

22 Intervention chirurgicale majeure (en excluant la pose d’un abord vasculaire) ou lésion traumatique significative dans les 4 semaines
précédant la première dose de traitement à l’étude ou besoin anticipé de chirurgie majeure et/ou de toute chirurgie nécessitant une
anesthésie générale pendant l’étude

23 Traitement antérieur par AZD 9833

Expérience d’étude clinique précédente/concomitante

24 Participation à une autre étude clinique évaluant un traitement ou un dispositif médical à l’étude au cours des 4 semaines
précédant la randomisation ou recrutement concomitant dans une autre étude clinique, sauf s’il s’agit d’une étude clinique
observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d’une étude interventionnelle

Autres critères d’exclusion

25 Hypersensibilité connue à l’ anastrozole ou à un de ses excipients, ou antécédents d’hypersensibilité à un excipient actif ou
inactif de l’AZD 9833 /placebo ou de médicaments ayant une structure ou classe chimique similaire à celle de l’AZD 9833 ou
hypersensibilité connue au palbociclib et ses excipients Pour les patients et patientes pré/péri ménopausées, une hypersensibilité
connue aux agonistes de la LHRH ou à l’un de ses excipients, qui empêcherait le patient de recevoir un agoniste de la LHRH
a) A noter pour les patients qui doivent recevoir un agoniste de la LHRH tous les mois
(i) les patientes présentant des saignements vaginaux non diagnostiqués
(ii) Patients anticoagulés (INR 2 et présentant un risque plus élevé de lésion vasculaire et de saignement ultérieur

26 Implication dans la planification et ou la conduite de l’étude (s’applique au personnel d’ AstraZeneca et ou au personnel du
centre d’étude)

27 Jugement de l’investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l’étude car il est dans l’incapacité de se conformer
aux procédures, restrictions et exigences de l’étude