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IMVIGOR011

BO42843 -  Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, évaluant atezolizumab (anticorps anti−PD-L1) versus placebo en traitement adjuvant chez des patients atteints d’un cancer de la vessie infiltrant le muscle à haut risque de récidive avec un statut ADNtc positif après une cystectomie

Objectifs et critères d’évaluation
Cette étude évaluera l’efficacité, la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique de l’atezolizumab versus placebo chez des patients atteints d’un cancer de la vessie infiltrant le muscle à haut risque de récidive (muscle-invasive bladder cancer, MIBC) à taux d’ADN circulant tumoral positif après une cystectomie.

Critères d’inclusion pour la phase de surveillance

Les patients doivent satisfaire aux critères suivants pour pouvoir être inclus dans la phase de surveillance de l’étude :


· Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime 

· Formulaire de consentement éclairé signé


· Âge > 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé


· Capacité à respecter le protocole de l’étude


· Carcinome urothélial à cellules transitionnelles (CCT) de la vessie (également appelé CUV) documenté par un examen histologique. En cas d’histologies mixtes, le profil à cellules transitionnelles doit être prédominant.


· Classification TNM (7ième édition UICC/AJCC) de l’examen histopathologique de l’échantillon issu de la résection chirurgicale :
Pour les patients traités par chimiothérapie néoadjuvante antérieure: stade tumoral ypT2−4a ou ypN+ et stade M0
Pour les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante antérieure: 

stade tumoral pT3−4a ou pN+ et stade M0


· Résection chirurgicale du carcinome urothélial infiltrant le muscle de la vessie


· La cystectomie complète peut être effectuée par voie ouverte, par coelioscopie ou avec assistance robotique. La cystectomie doit inclure une résection ganglionnaire bilatérale, dont l’extension sera à la discrétion du chirurgien traitant mais qui devra idéalement s’étendre au minimum depuis l’artère iliaque commune médian en proximal jusqu’au ligament pectinéal [de Cooper] en distal, au nerf génito-fémoral en latéral et au nerf obturateur en inférieur. La méthode de dérivation urinaire pour les patients faisant l’objet d’une cystectomie sera à la discrétion du chirurgien et au choix du patient.
Les patients ayant une marge chirurgicale négative (à savoir, résection R0) ou avec un carcinome in situ (CIS) à la marge sur l’uretère distal ou l’urètre seront éligibles.
Les patients ayant une marge R2 positive (qui est définie comme une tumeur identifiée sur la zone encrée de graisse péri-vésicale entourant la pièce de cystectomie) ou une marge R1 positive (qui est définie comme un reliquat microscopique identifié au niveau de la marge tumorale), à l’exception d’un carcinome in situ à la marge sur l’uretère distal ou l’urètre seront exclus.


· Patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante antérieure à base de platine, et ayant refusé une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine ou inéligibles (“unfit”) à ce traitement.
Les patients ayant reçu au moins trois cycles d’une chimiothérapie à base de platine seront considérés au même titre que ceux ayant reçu précédemment une chimiothérapie néoadjuvante.


L’inéligibilité au cisplatine est définie par l’un des critères suivants :
- Insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire (GFR): <60 ml/min); le GFR doit être déterminé par mesure directe (à savoir, clairance de la créatinine ou éthylène diamine tétra-acétique) ou, si cela n’est pas possible, par calcul à partir de la créatinine sérique/plasmatique (formule de Cockcroft-Gault).
- Perte auditive (mesurée par audiométrie) de 25 dB à deux fréquences successifs.
- Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 (à savoir, altération sensitive ou paresthésie, y compris picotements).
- Indice de performance ECOG = 2.


· Disponibilité d’une pièce tumorale chirurgicale suffisante (p. ex., de bonne qualité et en quantité suffisante) pour déterminer le statut ADNtc et pour réaliser une recherche sur les biomarqueurs exploratoires au moyen de tests réalisés par un laboratoire central :
· Echantillons tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) représentatifs, dans des blocs de paraffine (2 blocs de préférence) ou au moins sur 20 lames blanches, accompagnés d’un compte rendu anatomopathologique. Les patients avec moins de 20 lames blanches disponibles à l’inclusion (mais pas moins de 16) pourraient être éligibles pour l’étude après discussion avec le Medical Monitor du promoteur.
· Echantillon de tissu tumoral soumis dans les 10 semaines suivant la cystectomie pour le développement d’un test ADNtc
· Echantillon sanguin post-opératoire pour l’identification des mutations somatiques dans le tissu tumoral et pour la préparation du plasma en vue de la détermination du statut ADNtc, devant également être soumis pour la sélection
· Test ADNtc développé sur la base d’un échantillon de tissu tumoral et d’ADN normal apparié provenant du sang
· Un carcinome urothélial infiltrant le muscle exprimant le marqueur PD-L1 à l’IHC déterminé de manière prospective par un laboratoire central sur les échantillons provenant de la résection chirurgicale ou de l’exérèse ganglionnaire.
Le tissu tumoral doit être de bonne qualité sur la base du nombre de cellules tumorales totales et viables. Les échantillons obtenus par aspiration à l’aiguille fine, par brossage, à partir d'un culot cellulaire d’épanchement pleural, par métastases osseuses ou par lavage ne sont pas acceptables. Concernant les échantillons prélevés par biopsie au trocart, au moins trois carottes doivent être soumises pour évaluation.
Le tissu tumoral de la vessie prélevé doit être de bonne qualité avec une quantité de matériel tumoral suffisante et analysable et doit contenir un composant attestant de l’infiltration musculaire (ex : T2 ou au-delà) de la tumeur comme vérifié lors de la revue d’histopathologie réalisée localement. Les échantillons prélevés par ponction à l’aiguille fine, par brossage, sur culot cellulaire d’épanchement pleural, sur métastases osseuses ou par lavage ne sont pas acceptés par le protocole. En cas de biopsie au trocart, au moins trois prélèvements devront être soumis pour l’évaluation centralisée. Dans les situations où plusieurs échantillons auront été reçus en provenance de différents sites de prélèvement ou recueillis à différents moments, le score de l’échantillon provenant de la résection chirurgicale ou de l’exérèse ganglionnaire sera utilisé à la fois pour l’analyse principale et pour l’analyse secondaire.


· Absence de maladie résiduelle et absence de métastase, confirmée par une tomodensitométrie (CT scan) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) du bassin, de l’abdomen et du thorax négative à l’inclusion, au maximum 4 semaines avant la randomisation.
La confirmation du statut sans maladie sera évaluée sur la base d’une revue radiologique centralisée indépendante des données de l’imagerie.
Une imagerie du haut appareil urinaire est nécessaire et elle pourra inclure l’un des examens suivants : : urographie intraveineuse (intravenous pyelogram, IVP), uroscanner), échographie rénale avec pyélographie rétrograde, urétéroscopie ou urographie par résonance magnétique (uro-IRM). Toutefois, une imagerie séparée du haut appareil urinaire par l’une de ces modalités n’est pas nécessaire si le haut appareil urinaire est couvert dans l’imagerie de l’abdomen et du bassin Elle devra être réalisée au maximum 4 semaines avant l’inclusion.


D’autres examens pourront être réalisés si cela est cliniquement indiqué.
· Récupération complète du patient et inclusion dans les 14 semaines suivant la cystectomie Au moins 6 semaines doivent s’être écoulées depuis l’intervention chirurgicale
· Si les données PRO sont recueillies au moyen d’un dispositif électronique, les patients doivent vouloir et pouvoir utiliser le dispositif.

Critères d’inclusion supplémentaires pour la phase de traitement

Les patients recrutés dans la phase de surveillance doivent satisfaire aux critères suivants pour être inclus dans la phase de traitement de l’étude :


· Échantillon plasmatique évalué comme étant ADNtc positif, défini par la présence d’au moins deux mutations sur la base du test ADNtc personnalisé par PCRm du patient


· Absence de maladie résiduelle et absence de métastases, confirmées par une TDM ou une IRM du bassin, de l’abdomen et du thorax négative à l’inclusion, au maximum 4 semaines avant la randomisation
La confirmation du statut sans maladie sera évaluée sur la base d’une revue radiologique centralisée indépendante des données de l’imagerie


Une imagerie du haut appareil urinaire est nécessaire et elle pourra inclure l’un des examens suivants : : urographie intraveineuse (intravenous pyelogram, IVP), uroscanner), échographie rénale avec pyélographie rétrograde, urétéroscopie ou urographie par résonance magnétique (uro-IRM). Toutefois, une imagerie séparée du haut appareil urinaire par l’une de ces modalités n’est pas nécessaire si le haut appareil urinaire est couvert dans l’imagerie de l’abdomen et du bassin. Elle devra être réalisée au maximum 4 semaines avant la randomisation.


· Indice de performance ECOG de < ou = 2


· Espérance de vie ³ 12 semaines


· Fonctions hématologiques et des organes majeurs adéquats, définie par les résultats biologiques suivants obtenus au cours des 14 jours précédant la première administration du traitement de l’étude :

· Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500 cellules/μl (sans administration de facteur stimulant les colonies de granulocytes) Nombre de globules blancs > 2500/μl
· Nombre de lymphocytes ≥ 300/μl
· Nombre de plaquettes ≥ 100 000/μl sans transfusion
· Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl


Les patients peuvent avoir reçu une transfusion ou un agent stimulant l’érythropoïèse pour satisfaire à ce critère.


· ASAT, ALAT et phosphatases alcalines ≤ 2,5 × la limite supérieure normale (upper limit of normal, ULN)
· Bilirubinémie ≤ 1,5× ULN excepté pour :
Les patients présentant une maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubinémie ≤ 3 × ULN peuvent être inclus dans l’étude.
· TCA/TP ≤ 1,5 × ULN ou INR <1,7 x ULN


Ce critère s’applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas de traitement anticoagulant; les patients qui reçoivent un traitement anticoagulant à visée thérapeutique doivent le recevoir à dose stable.


· Clairance de la créatinine calculée ≥ 20 ml/min (formule de Cockcroft-Gault)


· Pour les femmes en âge de procréer : accepter de pratiquer l’abstinence (abstention des rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des méthodes de contraception associées à un taux d’échec < 1 % par an au cours de la période de traitement et pendant au moins 5 mois après l’administration de la dernière dose d’atezolizumab, ainsi que leur accord de ne pas faire de don d’ovocyte pendant cette période

Une femme est considérée en âge de procréer si elle a eu ces 1ères règles et n’est pas ménopausée (la ménopause étant définie comme ≥ 12 mois d’aménorrhée naturelle) et n’a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l’utérus).
Parmi les exemples de méthodes contraceptives associées à un taux d’échec < 1 % par an, on peut citer la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l’utilisation selon les règles établies de contraceptifs hormonaux oraux inhibant l’ovulation et les dispositifs intra-utérins en cuivre ou libérateur d’hormone.
L’abstinence doit être évaluée au regard de la durée de l’étude et du mode de vie de la patiente. L’abstinence périodique (par exemple, méthode du calendrier, selon l’ovulation ou post-ovulation et symptothermique) et la méthode du retrait ne sont pas considérées comme des méthodes de contraception efficace.

Critères de non inclusion :

Les patients qui satisfont à l’un des critères suivants seront exclus de l’entrée dans l’étude :


· Grossesse ou allaitement


· Antécédent de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d’hypersensibilité sévères à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion


· Hypersensibilité connue aux produits biopharmaceutiques dérivés de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l’un des composants contenus dans la formulation d’atezolizumab


· Antécédent de maladie auto-immune, y compris, mais sans s’y limiter, myasthénie, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en
plaques, vascularite ou glomérulonéphrite Les patients avec un antécédent d’hypothyroïdie d’origine auto-immune recevant une dose stable d’un traitement par hormones thyroïdiennes de substitution peuvent être éligibles pour cette étude.
Les patients avec un diabète de type I contrôlé recevant une dose stable d’insuline peuvent être éligibles pour cette étude.


· Antécédent de fibrose pulmonaire idiopathique, pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie médicamenteuse, pneumopathie idiopathique ou mise en évidence d’une pneumopathie active à la TDM thoracique de sélection


Un antécédent de pneumopathie radique dans le champ d’irradiation (fibrose) est autorisé.
· Albuminémie < 2,5 g/l
· Test positif pour le VIH


· Patients avec une infection active par le virus de l’hépatite B (VHB; chronique ou aiguë; définis comme ayant un résultat positif au test de dépistage de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B [AgHBs] lors de la sélection) ou une hépatite C
Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou de guérison d’une infection par ce virus (définie par la présence de l’anticorps anti-capside du VHB [anti-HBc] et l’absence de l’AgHBs) sont éligibles pour l’étude. Un test de dépistage de l’ADN du VHB doit être effectué chez ces patients avant l’inclusion.


Les patients positifs pour l’anticorps anti-virus de l’hépatite C (VHC) sont éligibles pour l’étude uniquement si un test par réaction de polymérase en chaîne (polymerase chain reaction, PCR) est négatif pour l’ARN du VHC.


· Tuberculose active


· Maladie cardiovasculaire significative, telle qu’une maladie cardiaque de classe II ou plus de la NYHA (New York Heart Association), infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents, arythmies instables ou angor instable.
Les patients avec une coronaropathie connue, une insuffisance cardiaque congestive ne satisfaisant pas aux critères ci-dessus ou une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent être traités par un protocole médical stable optimisé, selon l’avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue, le cas échéant.


· Antécédent d’allogreffe de cellules souches ou de transplantation d’organe solide


· Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, anomalie de l’examen clinique ou anomalie biologique faisant raisonnablement suspecter la présence d’une maladie ou d’un état contre-indiquant l’utilisation d’un traitement de
l’étude ou pouvant gêner l’interprétation des résultats ou faire courir au patient un risque élevé de complications du traitement
Critères de non-inclusion spécifiques au cancer


Les patients qui satisfont à l’un des critères spécifiques au cancer seront exclus de l’entrée dans l’étude :
· Tout traitement anticancéreux autorisé, incluant la chimiothérapie ou l’hormonothérapie, au cours des 3 semaines précédant l’inclusion.


Le traitement hormonal substitutif ou les contraceptifs oraux sont autorisés.


· Chimiothérapie ou radiothérapie adjuvante pour traiter le carcinome urothélial après la cystectomie
Les patients ayant fait l’objet d’une première radio-chimiothérapie en vue de la préservation de la vessie avant la cystectomie sont éligibles et ils seront traités de la même façon que les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante
antérieure.


· Traitement par tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique au cours des 28 jours ou 5 demi-vies du traitement (selon la plus longue de ces éventualités) précédant l’inclusion


· Affections malignes autres que le carcinome urothélial au cours des 5 ans avant l’inclusion dans l’étude :
ü Patients avec un risque élevé de présenter une TVES (définie comme une tumeur de stade ypT2−4a ou ypN+) dans les 5 ans avant le Jour1 du Cycle 1, seront inéligibles
ü Patient atteint d’un cancer localisé de la prostate à faible risque de progression de la maladie (défini par les paramètres suivants : stade ≤ T2c, score de Gleason ≤ 7 et PSA ≤ 20 ng/ml (si mesuré) au moment
du diagnostic du cancer) ayant bénéficiés d’un traitement à visée curative et en absence de rechute du taux du PSA, sont éligibles pour l’étude
ü Patient atteint d’un cancer de la prostate à faible risque de progression de la maladie (défini par les paramètres suivants : stade T1/T2a, score de Gleason ≤ 7, PSA ≤ 10 ng/ml) faisant l’objet d’une surveillance active et sans traitement, sont éligibles pour l’étude
ü Patient atteint d’affections malignes à risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, risque de métastases ou de décès <5% dans les 5 ans) sont éligibles pour l’étude s’ils satisfont tous les critères suivants :


- Affection maligne ayant bénéficié d’un traitement à visée curative (telles qu’un carcinome in situ du col utérin traité de manière adéquate, un cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde, ou un carcinome canalaire in situ du sein traité par chirurgie à visée curative).


- Aucune preuve de récidive ou de métastases détectée par imagerie ou par des marqueurs tumoraux spécifiques de la maladie
Critères de non-inclusion supplémentaires pour la phase de traitement Les patients qui satisfont à l’un des critères supplémentaires suivants seront exclus de l’entrée dans la phase de traitement de l’étude :


· Tout traitement anticancéreux autorisé, incluant la chimiothérapie ou l’hormonothérapie, au cours des 3 semaines précédant la phase de randomisation de l’étude.


Le traitement hormonal substitutif ou les contraceptifs oraux sont autorisés.


· Chimiothérapie ou radiothérapie adjuvante pour traiter le carcinome urothélial après la cystectomie
Les patients ayant fait l’objet d’une première radio-chimiothérapie en vue de la préservation de la vessie avant la cystectomie sont éligibles et ils seront traités de la même façon que les patients ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante
antérieure.


· Traitement par tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique au cours des 28 jours ou 5 demi-vies du traitement (selon la plus longue de ces éventualités) précédant la randomisation


· Infections sévères au cours des 4 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1, y compris, mais sans s’y limiter, les hospitalisations pour complications infectieuses, bactériémie ou pneumonie sévère Signes ou symptômes d’infection au cours des 2 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1


· Administration d’antibiotiques oraux ou IV à visée thérapeutique au cours des 2 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1
Les patients recevant des antibiotiques en prophylaxie (par exemple, pour la prévention d’une infection urinaire ou pour prévenir l’exacerbation d’une bronchopneumopathie chronique obstructive) sont éligibles pour l’étude.


· Intervention chirurgicale majeure autre qu’à visée diagnostique au cours des 28 jours précédant le Jour 1 du Cycle 1, ou planification d’une intervention chirurgicale majeure au cours de l’étude


· Administration d’un vaccin vivant atténué au cours des 4 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1, ou planification de l’administration d’un tel vaccin vivant pendant le traitement par atezolizumab ou dans les 5 mois qui suivent la
dernière dose d’atezolizumab.


Le vaccin antigrippal doit être administré uniquement pendant la saison de la grippe (environ d’octobre à mai dans l’Hémisphère Nord et environ d’avril à septembre dans l’Hémisphère Sud). Les patients doivent accepter de ne pas
recevoir de vaccin vivant atténué (par exemple, FluMist®) au cours des 28 jours précédant la randomisation, pendant la période de traitement ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d’atezolizumab (pour les patients randomisés
dans le bras atezolizumab).


Critères de non-inclusion supplémentaires liés aux médicaments pour la phase de traitement


Les patients de la phase de surveillance qui satisfont à l’un des critères de non inclusion supplémentaires liés aux médicaments suivants seront exclus de la phase de traitement :


· Antécédents de traitement par un agoniste du CD137 ou par une thérapie bloquant les points de contrôle immunitaire, y compris les anticorps thérapeutiques anti-CD40, anti−CTLA-4, anti−PD-1 et anti−PD-L1


· Traitement par immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, les interférons, l’IL-2) au cours des 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon ce qui est le plus court) précédant le Jour 1 du Cycle 1


· Traitement par corticoïdes systémiques ou autres immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s’y limiter, prednisone, dexaméthasone, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et inhibiteur du
facteur de nécrose tumorale (anti-TNF) au cours des 2 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1, ou planification d’un traitement par immunosuppresseurs systémiques au cours de l’étude


Les patients qui ont reçu un traitement aigu par un immunosuppresseur systémique à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour des nausées, des doses multiples pour les allergies aux produits de contraste) peuvent être inclus dans l’étude. L’utilisation de corticoïdes inhalés ou à faible dose (par exemple : prednisolone ≤ 10 mg/jour) pour une bronchopneumopathie chronique obstructive ou de l’asthme, de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone pour une insuffisance surrénale) et de corticoïdes à faible dose pour les patients ayant une hypotension orthostatique ou une insuffisance adrénocorticale est autorisée.

· Grossesse ou allaitement, ou intention de débuter une grossesse dans la période du traitement à l’étude ou dans les 5 mois suivant l’administration de la dernière dose de traitement à l’étude Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test sérique de grossesse négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.