Les patients doivent satisfaire aux critères suivants pour pouvoir être inclus dans la phase de surveillance de l’étude :

· Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime 

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· Formulaire de consentement éclairé signé

· Âge > 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé

· Capacité à respecter le protocole de l’étude

· Carcinome urothélial à cellules transitionnelles (CCT) de la vessie (également appelé CUV) documenté par un examen histologique. En cas d’histologies mixtes, le profil à cellules transitionnelles doit être prédominant.

· Classification TNM (7ième édition UICC/AJCC) de l’examen histopathologique de l’échantillon issu de la résection chirurgicale :
Pour les patients traités par chimiothérapie néoadjuvante antérieure: stade tumoral ypT2−4a ou ypN+ et stade M0
Pour les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante antérieure: 

stade tumoral pT3−4a ou pN+ et stade M0

· Résection chirurgicale du carcinome urothélial infiltrant le muscle de la vessie

· La cystectomie complète peut être effectuée par voie ouverte, par coelioscopie ou avec assistance robotique. La cystectomie doit inclure une résection ganglionnaire bilatérale, dont l’extension sera à la discrétion du chirurgien traitant mais qui devra idéalement s’étendre au minimum depuis l’artère iliaque commune médian en proximal jusqu’au ligament pectinéal [de Cooper] en distal, au nerf génito-fémoral en latéral et au nerf obturateur en inférieur. La méthode de dérivation urinaire pour les patients faisant l’objet d’une cystectomie sera à la discrétion du chirurgien et au choix du patient.
Les patients ayant une marge chirurgicale négative (à savoir, résection R0) ou avec un carcinome in situ (CIS) à la marge sur l’uretère distal ou l’urètre seront éligibles.
Les patients ayant une marge R2 positive (qui est définie comme une tumeur identifiée sur la zone encrée de graisse péri-vésicale entourant la pièce de cystectomie) ou une marge R1 positive (qui est définie comme un reliquat microscopique identifié au niveau de la marge tumorale), à l’exception d’un carcinome in situ à la marge sur l’uretère distal ou l’urètre seront exclus.

· Patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante antérieure à base de platine, et ayant refusé une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine ou inéligibles (“unfit”) à ce traitement.
Les patients ayant reçu au moins trois cycles d’une chimiothérapie à base de platine seront considérés au même titre que ceux ayant reçu précédemment une chimiothérapie néoadjuvante.

L’inéligibilité au cisplatine est définie par l’un des critères suivants :
- Insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire (GFR): <60 ml/min); le GFR doit être déterminé par mesure directe (à savoir, clairance de la créatinine ou éthylène diamine tétra-acétique) ou, si cela n’est pas possible, par calcul à partir de la créatinine sérique/plasmatique (formule de Cockcroft-Gault).
- Perte auditive (mesurée par audiométrie) de 25 dB à deux fréquences successifs.
- Neuropathie périphérique de grade ≥ 2 (à savoir, altération sensitive ou paresthésie, y compris picotements).
- Indice de performance ECOG = 2.

· Disponibilité d’une pièce tumorale chirurgicale suffisante (p. ex., de bonne qualité et en quantité suffisante) pour déterminer le statut ADNtc et pour réaliser une recherche sur les biomarqueurs exploratoires au moyen de tests réalisés par un laboratoire central :
· Echantillons tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) représentatifs, dans des blocs de paraffine (2 blocs de préférence) ou au moins sur 20 lames blanches, accompagnés d’un compte rendu anatomopathologique. Les patients avec moins de 20 lames blanches disponibles à l’inclusion (mais pas moins de 16) pourraient être éligibles pour l’étude après discussion avec le Medical Monitor du promoteur.
· Echantillon de tissu tumoral soumis dans les 10 semaines suivant la cystectomie pour le développement d’un test ADNtc
· Echantillon sanguin post-opératoire pour l’identification des mutations somatiques dans le tissu tumoral et pour la préparation du plasma en vue de la détermination du statut ADNtc, devant également être soumis pour la sélection
· Test ADNtc développé sur la base d’un échantillon de tissu tumoral et d’ADN normal apparié provenant du sang
· Un carcinome urothélial infiltrant le muscle exprimant le marqueur PD-L1 à l’IHC déterminé de manière prospective par un laboratoire central sur les échantillons provenant de la résection chirurgicale ou de l’exérèse ganglionnaire.
Le tissu tumoral doit être de bonne qualité sur la base du nombre de cellules tumorales totales et viables. Les échantillons obtenus par aspiration à l’aiguille fine, par brossage, à partir d'un culot cellulaire d’épanchement pleural, par métastases osseuses ou par lavage ne sont pas acceptables. Concernant les échantillons prélevés par biopsie au trocart, au moins trois carottes doivent être soumises pour évaluation.
Le tissu tumoral de la vessie prélevé doit être de bonne qualité avec une quantité de matériel tumoral suffisante et analysable et doit contenir un composant attestant de l’infiltration musculaire (ex : T2 ou au-delà) de la tumeur comme vérifié lors de la revue d’histopathologie réalisée localement. Les échantillons prélevés par ponction à l’aiguille fine, par brossage, sur culot cellulaire d’épanchement pleural, sur métastases osseuses ou par lavage ne sont pas acceptés par le protocole. En cas de biopsie au trocart, au moins trois prélèvements devront être soumis pour l’évaluation centralisée. Dans les situations où plusieurs échantillons auront été reçus en provenance de différents sites de prélèvement ou recueillis à différents moments, le score de l’échantillon provenant de la résection chirurgicale ou de l’exérèse ganglionnaire sera utilisé à la fois pour l’analyse principale et pour l’analyse secondaire.

· Absence de maladie résiduelle et absence de métastase, confirmée par une tomodensitométrie (CT scan) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) du bassin, de l’abdomen et du thorax négative à l’inclusion, au maximum 4 semaines avant la randomisation.
La confirmation du statut sans maladie sera évaluée sur la base d’une revue radiologique centralisée indépendante des données de l’imagerie.
Une imagerie du haut appareil urinaire est nécessaire et elle pourra inclure l’un des examens suivants : : urographie intraveineuse (intravenous pyelogram, IVP), uroscanner), échographie rénale avec pyélographie rétrograde, urétéroscopie ou urographie par résonance magnétique (uro-IRM). Toutefois, une imagerie séparée du haut appareil urinaire par l’une de ces modalités n’est pas nécessaire si le haut appareil urinaire est couvert dans l’imagerie de l’abdomen et du bassin Elle devra être réalisée au maximum 4 semaines avant l’inclusion.

D’autres examens pourront être réalisés si cela est cliniquement indiqué.
· Récupération complète du patient et inclusion dans les 14 semaines suivant la cystectomie Au moins 6 semaines doivent s’être écoulées depuis l’intervention chirurgicale
· Si les données PRO sont recueillies au moyen d’un dispositif électronique, les patients doivent vouloir et pouvoir utiliser le dispositif.

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Critères d’inclusion supplémentaires pour la phase de traitement

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Les patients recrutés dans la phase de surveillance doivent satisfaire aux critères suivants pour être inclus dans la phase de traitement de l’étude :

· Échantillon plasmatique évalué comme étant ADNtc positif, défini par la présence d’au moins deux mutations sur la base du test ADNtc personnalisé par PCRm du patient

· Absence de maladie résiduelle et absence de métastases, confirmées par une TDM ou une IRM du bassin, de l’abdomen et du thorax négative à l’inclusion, au maximum 4 semaines avant la randomisation
La confirmation du statut sans maladie sera évaluée sur la base d’une revue radiologique centralisée indépendante des données de l’imagerie

Une imagerie du haut appareil urinaire est nécessaire et elle pourra inclure l’un des examens suivants : : urographie intraveineuse (intravenous pyelogram, IVP), uroscanner), échographie rénale avec pyélographie rétrograde, urétéroscopie ou urographie par résonance magnétique (uro-IRM). Toutefois, une imagerie séparée du haut appareil urinaire par l’une de ces modalités n’est pas nécessaire si le haut appareil urinaire est couvert dans l’imagerie de l’abdomen et du bassin. Elle devra être réalisée au maximum 4 semaines avant la randomisation.

· Indice de performance ECOG de < ou = 2

· Espérance de vie ³ 12 semaines

· Fonctions hématologiques et des organes majeurs adéquats, définie par les résultats biologiques suivants obtenus au cours des 14 jours précédant la première administration du traitement de l’étude :

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· Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500 cellules/μl (sans administration de facteur stimulant les colonies de granulocytes) Nombre de globules blancs > 2500/μl
· Nombre de lymphocytes ≥ 300/μl
· Nombre de plaquettes ≥ 100 000/μl sans transfusion
· Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl

Les patients peuvent avoir reçu une transfusion ou un agent stimulant l’érythropoïèse pour satisfaire à ce critère.

· ASAT, ALAT et phosphatases alcalines ≤ 2,5 × la limite supérieure normale (upper limit of normal, ULN)
· Bilirubinémie ≤ 1,5× ULN excepté pour :
Les patients présentant une maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubinémie ≤ 3 × ULN peuvent être inclus dans l’étude.
· TCA/TP ≤ 1,5 × ULN ou INR <1,7 x ULN

Ce critère s’applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas de traitement anticoagulant; les patients qui reçoivent un traitement anticoagulant à visée thérapeutique doivent le recevoir à dose stable.

· Clairance de la créatinine calculée ≥ 20 ml/min (formule de Cockcroft-Gault)

· Pour les femmes en âge de procréer : accepter de pratiquer l’abstinence (abstention des rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des méthodes de contraception associées à un taux d’échec < 1 % par an au cours de la période de traitement et pendant au moins 5 mois après l’administration de la dernière dose d’atezolizumab, ainsi que leur accord de ne pas faire de don d’ovocyte pendant cette période

Une femme est considérée en âge de procréer si elle a eu ces 1ères règles et n’est pas ménopausée (la ménopause étant définie comme ≥ 12 mois d’aménorrhée naturelle) et n’a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l’utérus).
Parmi les exemples de méthodes contraceptives associées à un taux d’échec < 1 % par an, on peut citer la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l’utilisation selon les règles établies de contraceptifs hormonaux oraux inhibant l’ovulation et les dispositifs intra-utérins en cuivre ou libérateur d’hormone.
L’abstinence doit être évaluée au regard de la durée de l’étude et du mode de vie de la patiente. L’abstinence périodique (par exemple, méthode du calendrier, selon l’ovulation ou post-ovulation et symptothermique) et la méthode du retrait ne sont pas considérées comme des méthodes de contraception efficace.

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