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DESTINY

Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée contre traitement actif, portant sur le trastuumab deruxtecan comparé au trastuzumab emtansine chez des patients atteints d'un cancer du sein primaire HER2 positif à haut risque présentant une maladie invasive résiduelle au niveau du sein ou des ganglions lymphatiques axillaires après un traitement néoadjuvant

Critères d'inclusion :

1. Signer et dater le FCE de sélection tissulaire et le FCE principal, avant le début de toute procédure de qualification spécifique à l’étude.


2. Adultes ≥ 18 ans. (Veuillez suivre les exigences réglementaires locales si l’âge légal du consentement pour la participation à l’étude est > 18 ans.)


3. Cancer du sein HER2-positif, satisfaisant à tous les critères suivants :
 * Le statut de HER2-positif sera basé sur un matériel de biopsie de prétraitement, et défini comme un score d’immunohistochimie (IHC) de 3+ et/ou positif par hybridation in situ (ISH) (comme défini dans les Directives 29 de l’American Societynof Clinical Oncology – College of American Pathologists [ASCO-CAP] 2018), confirmé par un laboratoire central avant la randomisation dans l’étude. S’il n’y a pas suffisamment de matériel disponible provenant de la biopsie de prétraitement pour la soumission, la détermination de HER2 central pour l’éligibilité peut être réalisée sur du tissu tumoral résiduel prélevé au moment de la chirurgie définitive.
 

 * Un bloc de tissu tumoral inclus en paraffine et fixé au formol ou un bloc partiel doivent être disponibles pour l’évaluation centrale de l’expression de HER2. Si les centres ne sont pas en mesure d’envoyer un bloc de tissu en raison de réglementations locales, au moins 7 lames non colorées doivent être envoyées au laboratoire central, et jusqu’à 5 lames supplémentaires pour la recherche exploratoire sur les biomarqueurs. Un laboratoire central effectuera les tests d’IHC et d’ISH pour HER2.

 * Les patients atteints d’une maladie invasive bilatérale synchrone sont éligibles si les deux tumeurs primaires ont été confirmées comme HER2-positives.


4. Un carcinome invasif du sein histologiquement confirmé au moment de la présentation de la maladie. Les patients avec un cancer inflammatoire du sein sont autorisés, à condition que tous les critères d’éligibilité soient satisfaits.


5. Le stade clinique à la présentation de la maladie doit être de T1-4, N0-3, M0 avant le traitement néoadjuvant (remarque : les patients présentant des tumeurs T1N0 ne seront pas éligibles).


6. Signes pathologiques de carcinome invasif résiduel dans le sein et/ou les ganglions lymphatiques axillaires après la fin du traitement néoadjuvant, satisfaisant l’un des critères à haut risque suivants.

 * Cancer du sein inopérable à la présentation (avant le traitement néoadjuvant), défini comme les stades cliniques T4, N0-3, M0 ou T1-3, N2-3, M0.


 * Maladie opérable à la présentation, définie comme les stades cliniques T1-3, N0-1, M0, avec une maladie positive des ganglions axillaires (ypN1-3) après traitement néoadjuvant.


7. Réalisation de chimiothérapie systémique néoadjuvante, et traitement dirigé contre HER2.
 * Le traitement systémique doit comporter au moins 6 cycles de chimiothérapie, d’une durée totale d’au moins 16 semaines, dont au moins 9 semaines de trastuzumab (± pertuzumab) et au moins 9 semaines de chimiothérapie à base de taxane. Les patients peuvent avoir reçu une anthracycline dans le cadre de traitement néoadjuvant, en plus d’une chimiothérapie à base de taxane.


 * Les patients peuvent avoir reçu plus d’un traitement dirigé contre HER2.


 * Toute la chimiothérapie prévue doit être achevée avant l’intervention chirurgicale en tant que composante de traitement néoadjuvant.


8. Excision adéquate telle que confirmée par les dossiers médicaux : ablation chirurgicale de toute maladie cliniquement évidente dans le sein et les ganglions lymphatiques


9. Un intervalle d’un maximum de 12 semaines entre la date de la dernière intervention chirurgicale et la date de randomisation.


10. Statut du récepteur hormonal (RH) connu, selon une évaluation du laboratoire local, tel que défini par les directives ASCO-CAP (≥ 1 %) : statut RH positif défini par le statut positif du récepteur d’oestrogènes (RO) et/ou le statut positif du récepteur de progestérone
(RP). Le statut de RH négatif est défini par un RO négatif connu et un RP négatif connu.


11. Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % dans les 28 jours précédant la randomisation.


12. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.


13. Possède une fonction organique adéquate dans les 14 jours avant la randomisation.

14. Les participants, hommes et femmes, ayant la capacité d’avoir des enfants/de concevoir des enfants, doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace ou éviter les rapports sexuels durant l’étude et, une fois l’étude terminée, pendant au
moins 4 mois pour les hommes et 7 mois pour les femmes après l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude.

 * Si le patient est une femme ayant la capacité d’avoir des enfants, elle doit présenter un test de grossesse sérique négatif à la sélection avant la première dose de médicament à l’étude et doit accepter d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace, comme décrit dans la Section 10.3.4, après la randomisation, pendant la période de traitement, et pendant 7 mois, après la dernière dose de
médicament à l’étude. Une femme est considérée comme ayant la capacité d’avoir des enfants après la ménarche et jusqu’à la ménopause (absence de règles pendant un minimum de 12 mois) sauf si elle est définitivement stérile (a fait l’objet d’une hystérectomie, d’une salpingectomie bilatérale ou d’une ovariectomie bilatérale).

 * Pour les hommes, le patient doit être chirurgicalement stérile ou accepter d’utiliser une méthode de contraception hautement efficace (Section 10.3.4) dès l’inclusion, au cours de la période de traitement, et pendant 4 mois suivant la dernière dose de médicament à l’étude.


15. Les patients de sexe masculin ne doivent pas faire congeler leur sperme ni faire de don de sperme à compter de la sélection et tout au long de la période d’étude, et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de médicament à l’étude. Une conservation de
spermatozoïdes doit être envisagée avant l’inclusion dans cette étude.

16. Les patientes ne doivent pas faire de don d’ovules ou d’extraction d’ovules pour leur propre usage, à partir de la sélection et tout au long de la période de traitement de l’étude, et pendant au moins 7 mois après l’administration de la dernière dose du médicament à
l’étude.

Critères de non inclusion :

1. Patient atteint d’un cancer du sein métastatique (stade IV).


2. Antécédents de tout cancer du sein (ipsi- ou controlatéral) antérieur à l’exception d’un
carcinome lobulaire in situ (CLIS).


3. Signe de maladie principale récurrente ou résiduelle cliniquement évidente après un
traitement néoadjuvant et une intervention chirurgicale (consulter la Section 8.1.2.1).


4. Une réponse globale de maladie progressive selon l’investigateur à la conclusion d’un
traitement systémique préopératoire


5. Traitement antérieur par T-DXd, T-DM1 ou autre AC anti-HER2


6. Antécédents d’exposition aux doses cumulées suivantes d’anthracyclines :  Doxorubicine > 240 mg/m2  Épirubicine ou doxorubicine-hydrochloride liposomale > 480 mg/m2  Pour les autres anthracyclines, exposition équivalente à la doxorubicine > 240 mg/m2


7. Antécédents d’une autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années à l’exception d’un carcinome in situ (CIS) du col de l’utérus, d’un carcinome cutané sans mélanome, d’un carcinome cutané avec mélanome de stade I, d’un cancer de l’utérus de stade I, ou d’autres tumeurs malignes hors cancer du sein, correctement traitées.


8. Antécédents de MPI (non infectieuse)/pneumonite nécessitant des stéroïdes et/ou PID/pneumonite observée sur une tomodensitométrie (TDM) du thorax à la sélection (les changements interstitiels asymptomatiques confinés aux domaines de la radiothérapie ne sont pas exclus).


9. Atteinte pulmonaire connue résultant de maladies pulmonaires intercurrentes comprenant, mais sans s’y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par ex., embolie pulmonaire dans les trois mois précédant la randomisation, asthme sévère, grave maladie
pulmonaire chronique obstructive [BPCO], maladie pulmonaire restrictive, etc.).


10. Tout trouble auto-immune, du tissu conjonctif ou trouble inflammatoire avec atteinte pulmonaire (par ex., polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.), ou avant une lobectomie ou pneumonectomie.


11. Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, notamment : Antécédents médicaux d’infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation, d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (classe II à IV de la New York
Heart Association), taux de troponine compatibles avec un infarctus du myocarde, conformément à la définition du fabricant 28 jours avant l’inclusion.

12. Patient présentant un allongement de l’intervalle QT corrigé (QTcF) > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) selon la formule de Fridericia, basé sur l’électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations réalisé lors de la sélection.


13. Antécédents de réactions d’hypersensibilité graves aux substances médicamenteuses ou aux ingrédients inactifs dans le produit médicamenteux.


14. Antécédents de réactions d’hypersensibilité graves à d’autres anticorps monoclonaux (MAb).


15. Période sans traitement insuffisante avant la randomisation/Cycle 1 Jour 1, définie comme :

a. Intervention chirurgicale majeure < 4 semaines avant la randomisation.


b. Chimiothérapie anticancer systémique :
 * Immunothérapie (traitement non basé sur des anticorps), thérapie rétinoïde : < 3 semaines avant la randomisation
 * Agents ciblés à petite molécule (par ex., agents basés sur 5-fluorouracil, agent basés sur le folinate, par paclitaxel hebdomadaire) : < 2 semaines ou < 5 demivies avant la randomisation, selon l’éventualité la plus longue


c. Traitement anticancer à base d’anticorps : < 4 semaines avant la randomisation


d. Chloroquine/Hydroxychloroquine : ≤ 14 jours avant le Jour 1 du Cycle 1


16. Toxicomanie ou affections médicales telles que des affections cardiaques ou psychologiques cliniquement significatives qui pourraient, de l’avis de l’investigateur, interférer avec la participation du patient dans l’étude clinique, ou l’évaluation des résultats de l’étude clinique.


17. Facteurs sociaux, familiaux ou géographiques susceptibles d’interférer avec la participation à l’étude ou le suivi.


18. Infection non contrôlée nécessitant une antibiothérapie, des antiviraux ou des antifongiques par voie intraveineuse.


19. Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou une infection par l’hépatite B ou C active. Les patients positifs pour les anticorps anti-virus de l’hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si le résultat d’amplification en chaîne par polymérase est
négatif pour l’ARN du VHC. Les patients doivent être testés pour le VIH avant la randomisation si cela est requis par les réglementations locales ou par le Comité de protection des personnes (CPP)/Comité d’éthique (CE).


20. Effets toxiques non résolus d’un traitement anticancer précédent, définis comme des toxicités (autres que l’alopécie) non encore revenues à un grade ≤ 1 ou à la valeur de référence. Les patients présentant des toxicités chroniques de grade 2 peuvent être
éligibles à la discrétion de l’investigateur après consultation avec le moniteur médical du promoteur ou son représentant.


21. Patiente enceinte ou allaitant ou envisageant de débuter une grossesse.