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IMPASSION 131

«Étude de Phase III, multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo, évaluant
l’atezolizumab (anticorps anti-PD-L1) en association avec le paclitaxel comparé à un
placebo en association avec le paclitaxel chez des patients atteints d’un cancer du sein
triple négatif métastatique ou localement avancé inopérable et non précédemment traité»

Critères d'inclusion :

Pour pouvoir participer à l’étude, les patients doivent satisfaire à l’ensemble des critères suivants :

1. Signer le formulaire de consentement éclairé

2. Etre un homme ou une femme âgé(e) de ≥ 18 ans.

3. Avoir un CSTN métastatique ou localement avancé, documenté histologiquement par une analyse centralisée (absence d’expression du facteur de de croissance humain epidermal [HER2], des récepteurs aux ostrogènes [ER] et [PR]), non redevable d’un traitement chirurgical. La négativité pour HER2 est définie par l’un des paramètres suivants selon l’analyse du laboratoire central IHC 0, IHC 1+ ou IHC2+/hybridation in situ (in situ hybridisation, ISH) - selon les recommandations de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO)-
College of American Pathologists Guideline (CAP) (ISH- est défini comme un rapport de HER2 à CEP17 < 2,0) (Wolff et al. 2013).
b. La négativité pour ER et PR est définie par < 1 % de cellules exprimant les récepteurs hormonaux par analyse IHC selon les recommandations de l’ASCOCAP (Hammond et al. 2010).

4. Etre éligible pour recevoir des taxanes en monothérapie

5. Ne pas avoir reçu une chimiothérapie ou un traitement ciblé systémique antérieur (dont hormonothérapie) pour CSTN inopérable, localement avancé ou métastatique. Une radiothérapie pour maladie métastatique est autorisée. Il n’y a pas de période de sevrage minimale (wash-out) pour la radiothérapie. Les patients doivent avoir récupéré des effets des irradiations avant la randomisation
Une précédente chimiothérapie dans un contexte néoadjuvant ou adjuvant est autorisée si le traitement a été achevé > 12 mois avant la randomisation.

6. Avoir des prélèvements tumoraux fixés au formol et inclus dans la paraffine (FFPE) représentatifs (prélèvement archivé ou tissu frais avant traitement de la maladie récidivante), en blocs de paraffine (de préférence) ou au moins 25 lames non colorées, recueilli(es) ≤ 3 mois avant la randomisation, avec un rapport d’anatomo-pathologie associé.
a. Les patients avec moins de 25 lames non colorées (mais pas moins de 17) pourront être éligibles après discussion avec le responsable médical de l’étude.
b. Le tissu tumoral doit être de bonne qualité, en tenant compte du contenu tumoral total et viable, et doit être utilisé pour évaluer en centralisé l’expression de, HER2, ER, PR et PD-L1 avant l’inclusion. Les patients chez qui l'expression de PD-L1 dans le tissu tumoral ne peut pas être évaluée ne sont pas éligibles.
c. Si plusieurs prélèvements tumoraux sont disponibles (par exemple, un prélèvement archivé et du tissu de la maladie récidivante), les patients pourront être éligibles si l’expression de PD-L1 est évaluable sur au moins un des prélèvements. Pour les besoins de la stratification, et le score PD-L1 du patient sera mesuré dans l’échantillon le plus récent précédant l’inclusion
i. Les échantillons acceptables incluent les biopsies au trocart pour le prélèvement de tissu tumoral profond (plus d’un prélèvement si cliniquement envisageable) ou les biopsies exérèse, d’incision, à l’emporte-pièce ou à la pince pour les lésions cutanées, sous-cutanées ou muqueuses.
ii. La cytoponction, le brossage, le culot cellulaire d'épanchement pleural, les métastases osseuses et les échantillons de lavage ne sont pas acceptables.
iii. Le tissu tumoral issu de métastases osseuses ne peut pas être utilisé pour évaluer l’expression de PD-L1 et n’est donc pas acceptable.

7. Présenter un score de performance ECOG de 0 ou 1

8. Présenter une espérance de vie ≥ 12 semaines

9. Avoir une maladie mesurable, telle que défini par les critères RECIST v1.1. Les lésions irradiées précédemment ne peuvent être considérées comme une maladie mesurable seulement si la progression de la maladie a été documentée de manière non équivoque
sur ce site depuis l’irradiation.

10.Fonction hématologique et d'organe cible adéquate, définie par les résultats biologiques suivants obtenus dans les 14 jours précédant le premier traitement de l'étude (Jour 1, Cycle 1) :
a. PNN > 1 500 cellules/μL (sans support par facteur de stimulation des granulocytes [G-CSF] dans les 2 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1)
b. Taux de lymphocytes ≥ 500/μl
c. Taux de plaquettes ≥ 100 000/μl (sans transfusion au cours des 2 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1)
d. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl Les patients peuvent être transfusés ou recevoir un traitement érythro-poïétique pour répondre à ce critère.
e. ASAT, ALAT et phosphatases alcalines ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN), à l’exception de :
i. Patients ayant des métastases hépatiques documentées : ASAT et ALAT ≤ 5 × LSN
ii. Patients ayant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : phosphatases alcalines ≤ 5 × LSN
f. Bilirubinémie ≤ 1,25 × LSN Les patients présentant une maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubinémie ≤ 3 × LSN peuvent être inclus.
g. INR et TCA ≤ 1,5 × LSN Cela s’applique uniquement aux patients ne recevant pas d’anticoagulant ; les patients sous anticoagulant doivent recevoir une dose stable et avoir un INR qui ne dépasse pas l’intervalle thérapeutique cible.
h. Clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 30 ml/min.

11.Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode de contraception associée à un taux d'échec < 1% par an ou de rester abstinentes (n'avoir aucun rapport sexuel), pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d’atezolizumab/placebo ou au moins 6 mois après la dernière dose de paclitaxel.

Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle a eu ses premières règles, si elle n’est pas ménopausée (≥ 12 mois continus d’aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et si elle n’a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l’utérus).
Les exemples de méthodes de contraception associées à un taux d’échec ≤ 1 % par an incluent la ligature des trompes bilatérale, la stérilisation masculine, l’utilisation correcte et établie de contraceptifs hormonaux inhibant l’ovulation, les dispositifs intra-utérins (DIU) à libération hormonale et DIU au cuivre.
La fiabilité de l’abstinence sexuelle doit être évaluée en tenant compte de la durée de l’essai clinique et du mode de vie préférentiel et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique
ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
12.Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif à un test sérique de grossesse effectué au cours des 7 jours précédant l’instauration du médicament de l’étude.

13.Les hommes doivent accepter de rester abstinents (ne pas avoir de rapports sexuels) ou d'utiliser des mesures de contraception et accepter de ne pas donner de sperme, comme défini ci-dessous:
a. Avec les partenaires de sexe féminin en âge de procréer ou enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser des préservatifs pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de paclitaxel. Les hommes ne doivent pas effectuer de don de sperme pendant cette même période.
b. La fiabilité de l’abstinence sexuelle doit être évaluée en tenant compte de la durée de l’essai clinique et du mode de vie préférentiel et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou postovulatoire) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critères de non inclusion :

Critères de non-inclusion spécifiques au cancer

1. Compression de la moelle épinière non traitée de manière définitive par chirurgie et/ou rayonnements, ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve de stabilité clinique de la maladie pendant > 2 semaines avant la randomisation
2. Maladie connue du SNC, à l’exception de métastases asymptomatiques du SNC traitées, sous réserve que tous les critères suivants soient satisfaits:
a. Maladie mesurable en dehors du SNC
b. Seules les métastases sus-tentorielles et cérébelleuses sont autorisées (c’est-à-dire, pas de métastases du mésencéphale, du pont de Varole, de la substance médullaire ou de la moelle épinière)
c. Pas d’utilisation actuelle d’un traitement par corticoïdes pour la maladie du SNC (les anticonvulsivants à une dose stable sont autorisés)
d. Pas de rayonnements stéréotaxiques au cours des 7 jours précédant la randomisation ou de rayonnements du cerveau total dans les 14 jours précédant la randomisation

e. Absence de signes de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé vers le SNC et la radiographie de sélection de l’étude
Remarque : les patients présentant de nouvelles métastases asymptomatiques au niveau du SNC détectées lors de l'évaluation de sélection doivent être traités par radiothérapie et/ou chirurgie pour les métastases du SNC. Après le traitement, ces patients pourront alors être éligibles sans qu’une imagerie cérébrale supplémentaire soit nécessaire avant l’inclusion, sous réserve que tous les autres critères soient satisfaits

3. Maladie leptoméningée

4. Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlés. Les patients possédant des cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés à participer

5. Douleurs non contrôlée liée à la tumeur
a. Les patients nécessitant un traitement antidouleur narcotique doivent être sous traitement stable à leur entrée dans l'étude.
b. -Les lésions symptomatiques (par exemple, métastases osseuses ou métastases entraînant une compression nerveuse) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant la randomisation. Les patients doivent avoir récupéré des effets des irradiations. Il n’y a pas de période minimale requise pour la récupération.
c. En cas de lésions métastatiques asymptomatiques dont la progression pourrait entraîner des déficits fonctionnels ou une douleur irréductible (par exemple, métastase épidurale qui n’est pas associée actuellement à une compression de la moelle épinière), un traitement locorégional doit être envisagé s'il y a lieu avant la randomisation.

6. Hypercalcémie non contrôlée ((> 1,5 mmol/l [> 6 mg/dl] de calcium ionisé ou calcémie [non corrigée pour l’albumine] > 3 mmol/l [> 12 mg/dl] ou calcémie corrigée > LSN) ou hypercalcémie symptomatique.
a. Les patients recevant du dénosumab doivent arrêter le dénosumab et le remplacer par un bisphosphonate pendant l'étude.

b. Les patients recevant un traitement par bisphosphonate pour éviter spécifiquement les complications squelettiques et qui n'ont pas d'antécédents d'hypercalcémie cliniquement significative sont éligibles.

7. Cancers autres que le CSTN dans les 5 ans précédant la randomisation, à l’exception de ceux associés à un risque négligeable de métastases ou de décès et traités avec une issue curative attendue (comme un carcinome in situ du col ou un carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau correctement traité).

Critères de non-inclusion médicaux généraux

8. Grossesse ou allaitement ou qui envisagent une grossesse au cours de l’étude.

9. Signes de maladie concomitante non contrôlée significative qui pourrait avoir une incidence sur le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, incluant une maladie hépatique significative (comme une cirrhose, un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un syndrome de la veine cave supérieure).

10.Maladie cardiovasculaire significative, comme une maladie cardiaque selon la New York Heart Association (NYHA) (de Classe II ou plus), un infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédant la randomisation, des arythmies instables ou un angor instable.

a. Les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % connue seront exclus.
b. Les patients présentant une coronaropathie connue, une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou une FEVG < 50 % doivent être traités par un schéma médical stable un traitement médical stable optimisé, selon l'avis du médecin traitant, en concertation avec un cardiologue s'il y a lieu

11.Présence d’anomalies de l’électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatives, selon l’avis de l’investigateur, dont bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré, signe d’un antécédent d’infarctus du myocarde ou intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 470 ms démontré par au moins deux ECG consécutifs.

12.Infection sévère au cours des 2 semaines précédant la randomisation incluant, sans caractère limitatif, une hospitalisation pour des complications infectieuses, bactériémie ou pneumonie sévère.

13.Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la randomisation ou besoin anticipé d’une chirurgie majeure au cours de l'étude, à des fins autres que diagnostiques. La mise en place d’un ou plusieurs cathéters d’accès veineux central (port ou similaire) n’est pas considérée comme une chirurgie majeure et est donc autorisée

14.Traitement par un médicament expérimental au cours des 30 jours précédant l’instauration du traitement de l’étude.

15.Incapacité à comprendre la/les langue(s) locale(s) dans laquelle/lesquelles les questionnaires de résultats rapportés par les patients (Patient Reported Outcome /PRO) sont disponibles.

Critères d’exclusion liés à l’atezolizumab

16.Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères ou autres réactions d'hypersensibilité à des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion.

17.Hypersensibilité ou allergie connue aux médicaments d’origine biologique obtenus à partir de cellules d’ovaire de hamster chinois ou à un quelconque constituant de la formulation d'atézolizumab.

18.Antécédents de maladie auto-immune incluant, sans caractère limitatif, la myasthénie gravis, la myosite, l’hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire du côlon, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose avec polyangéite, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la
vascularite ou la glomérulonéphrite. (Remarque : les patients avec un antécédent d’hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d’un traitement par hormones thyroïdiennes de substitution et les patients avec un diabète de type I contrôlé recevant une dose stable d’insuline sont éligibles pour cette étude.)

19.Précédente allogreffe de cellules souches ou transplantation d’organe solide

20.Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), de pneumonite médicamenteuse, de pneumonie organisée (c’est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogène) ou mise en évidence d’une pneumonite active à la TDM thoracique de sélection - Les antécédents de pneumonie d’irradiation dans le champ d’irradiation (fibrose) sont autorisés)

21.Test positif pour le VIH.

22.Hépatite B active (définie par un test de dépistage positif de l’antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBsAg] lors de la sélection) ou hépatite C active). Remarque : - Les patients ayant eu une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) par le passé ou présentant une infection à VHB résolue (définie par un test négatif du HBsAG et un test positif des anticorps dirigés contre l’antigène nucléocapsidique du virus de l'hépatite B [antiHBc]) sont éligibles.
- Les patients positifs pour les anticorps dirigés contre le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles uniquement si un test par PCR (réaction de polymérase en chaine) est négatif pour l’ARN du VH.

23.Tuberculose active.

24.Administration d’un vaccin vivant atténué au cours des 4 semaines précédant la randomisation ou anticipation de la nécessité d’un tel vaccin au cours de l’étude. Remarque : Les patients doivent accepter de ne pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 28 jours précédant la randomisation, au cours de la période de traitement ou dans les 5 mois suivant la dernière dose
d’atézolizumab/placebo.

25.Antécédent de traitement par un agoniste du CD137, un anticorps anti-PD-1 ou anti- PD-L1, ou par une thérapie bloquant les points de contrôle immunitaire

26.Traitement par immunostimulants systémiques (incluant, sans caractère limitatif, les interférons ou IL-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la durée la plus courte) avant la randomisation.

27.Traitement par corticoïdes systémiques ou autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (incluant, sans caractère limitatif, prednisone, dexaméthasone, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide, et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF]) dans les 2 semaines précédant la randomisation, ou nécessité prévisible de médicaments immunosuppresseurs systémiques durant l’essai.

a. Les patients ayant reçu un traitement aigu par un immunosuppresseur systémique à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour des nausées) peuvent être inclus dans l'étude.
b. Chez les patients ayant des antécédents de réaction allergique aux agents de contraste IV nécessitant un prétraitement par corticoïdes, les évaluations tumorales de sélection et ultérieures doivent être réalisées par IRM.
c. L’utilisation de corticoïdes inhalés pour une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), de minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone) pour les patients présentant une hypotension orthostatique et des corticoïdes supplémentaires à faible dose pour une insuffisance adrénocorticale, est autorisée.
d. Les corticoïdes systémiques sont autorisés sous forme d’une prémédication par le paclitaxel au cours de l’étude à une dose ≤ 10 mg de dexaméthasone ou équivalent afin d’éviter les réactions d’hypersensibilité sévères.

28.Mauvais abord veineux périphérique.

29.Consommation abusive de drogues illicites ou d’alcool au cours des 12 mois précédant la sélection, selon le jugement de l’investigateur.

30.Toute autre affection médicale ou anomalie biologique grave qui, selon le jugement de l’investigateur, empêcherait le patient de participer à l’étude et de la terminer en toute sécurité.

Critères d’exclusion liés au paclitaxel

31.Antécédent de réactions d’hypersensibilité au paclitaxel ou à d’autres médicaments formulés avec le même solvant que le paclitaxel (huile de ricin polyoxyéthylénée).