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IFCT 1101

Etude de phase III évaluant dans le cancer bronchique non à petites cellules de stade IV et d'histologie non épidermoïde deux stratégies de maintenance, l'une par pemetrexed en maintenance de continuation, l'autre en fonction de la réponse à la chimiothérapie d'induction.

Critères d'inclusion :

1. CBNPC prouvé cytologiquement ou histologiquement en privilégiant autant que possible l'obtention d'une preuve histologique (recherche d'une mutation du gène de l'EGF-R et analyse des biomarqueurs), à prédominance non-épidermoïde : adénocarcinome, carcinome à grandes cellules, CBNPC sans différenciation déterminée (classé "NOS : not otherwise specified")

2. Stade IV (7ème classification TNM UICC 2009 [33]) avec nécessité d'une preuve cytologique ou histologique en cas de lésion métastatique unique facilement accessible. Les rechutes métastatiques des CBNPC antérieurement opérés sont incluables uniquement en l'absence de chimiothérapie péri-opératoire antérieure.

3. Absence de mutation activatrice de l'EGFR (délétion LREA dans l'exon 19, mutation L858R ou L861X dans l'exon 21, mutation G719A/S dans l'exon 18) ou statut mutationnel de l'EGFR non déterminé

4. Présence d’au moins une lésion mesurable en tomodensitométrie (RECIST v1.1) : cible de plus de 10 mm dans son plus grand diamètre (15 mm de petit axe pour les adénopathies), non précédemment irradiée et analysable par tomodensitométrie.

5. Age compris entre 18 et 70 ans

6. Indice de performance OMS de 0 ou 1

7. Fonction hépatique normale : bilirubine < 1,5 x LSN, TGO, TGP < 2,5 x LSN ou < 5 x LNS en cas de métastases hépatiques (MS n°2)

8. Fonction rénale normale avec clearance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min (formule MDRD).

9. Fonction hématologique normale (polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 giga/l, plaquettes ≥ 100 giga/l, Hémoglobine ≥ 10 g/dL)

10. Espérance de vie > 12 semaines

11. Consentement informé écrit et signé

Critères de non inclusion :

1. Carcinome épidermoïde, carcinome à petites cellules (y compris mixte), carcinome neuro-endocrine

2. Patient éligible à un traitement par bevacizumab

3. Connaissance d'un réarrangement du gène ALK

4. Métastase du système nerveux central symptomatique ou requérant une radiothérapie cérébrale immédiate. Les patients qui ont un antécédent au niveau du système nerveux central ou de compression de la moelle épinière peuvent être inclus s'ils ont été traités de manière définitive (chirurgie et/ou radiothérapie stéréotaxique) et sont stabilisés sur le plan clinique depuis au moins un mois avant le début du traitement. Les corticoïdes oraux sont autorisés sous réserve d'une dose stable depuis au mois 4 semaines avant le début du traitement. (MS n°2)

5. Syndrome cave supérieur sauf s'ils ont été traités par mise en place d'une prothèse cave supérieure (MS n°2).

6. Traitement anti-tumoral antérieur (chimiothérapie ou inhibiteur de l'EGF-R).

7. Toute radiothérapie concomitante, sauf s'il s'agit d'une radiothérapie osseuse localisée à visée palliative, en respectant alors un délai de 2 semaines entre la dernière administration de gemcitabine et le début de la radiothérapie ou la fin en cas de radiothérapie avant l'inclusion, ce délai peut être raccourci à huit jours si l'état clinique du patient l'exige (MS n°2)

8. Autres pathologies sévères concomitantes : insuffisance cardiaque congestive, angor instable, arythmie significative ou antécédent d'infarctus dans les 6 mois précédents l'entrée dans l'essai

9. Pathologie intersitielle pulmonaire préexistante au cancer bronchique.

10. Troubles neurologiques ou psychiatriques interdisant la compréhension de l’essai

11. Etat infectieux non contrôlé.

12. Maladies sévéres ou systémiques non contrôlées, jugées incompatibles par l’investigateur avec le protocole proposé.

13. Neuropathie périphérique de grade >1

14. Passé ou concomitance d'un autre cancer hormis un cancer baso-cellulaire de la peau ou un carcinome in situ du col utérin traité ou tout autre cancer ayant reçu un traitement curatif sans chimiothérapie et en rémission depuis plus de 5 ans.

15. Femme enceinte ou allaitante ; les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent avoir un moyen de contraception adéquat pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement

16. Allergie à un des traitements ou un de ces excipients

17. Association avec le vaccin contre la fièvre jaune ou avec la phénytoïne à visée prophylactique

18. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques

Critères d’éligibilité au traitement de maintenance :

1. Patients en réponse objective ou stabilisé après 4 cycles de chimiothérapie de première ligne par cisplatine + pemetrexed (bras A) ou cisplatine + gemcitabine (bras expérimental B). Le traitement de maintenance doit être débuté dans les 2 semaines suivant le bilan d'évaluation.

2. PS 0 ou 1 à l'issue de la chimiothérapie d'induction

3. Fonction hépatique normale : bilirubine <1,5 x LSN, TGO, TGP < 2,5 x LSN ou < 5 x LSN en cas de métastases hépatiques

4. Fonction rénale suffisante avec clearance de la créatinine ≥ 45 mL/mn (MDRD)

5. Récupération d'une fonction hématologique suffisante (polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 giga/l, plaquettes ≥ 100 giga/l).