CAPITELLO

Étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’association capivasertib + docétaxel versus placebo + docétaxel dans le traitement de patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm)

Critères d'inclusion :

Âge :
1) Le patient doit être âgé de ≥ 18 ans (≥ 20 ans au Japon), au moment de la signature du consentement éclairé.
Caractéristiques de la maladie :

2) Adénocarcinome de la prostate confirmé par l'histologie. Remarque : l'adénocarcinome doit être le motif histologique prédominant dans les biopsies précédentes. Les patients présentant des cancers neuroendocriniens ou à petites cellules dans les biopsies précédentes de la prostate ne sont pas éligibles.

3) Maladie métastatique documentée avant la randomisation par des preuves évidentes de ≥ 1 lésion osseuse (définie comme 1 lésion avec une captation positive à la scintigraphie osseuse) et/ou ≥ 1 lésion des tissus mous (mesurable ou non mesurable). Remarque : l'atteinte locale des ganglions lymphatiques n'est pas considérée comme une maladie métastatique.

4) Le patient doit avoir été précédemment traité par un agent hormonal de nouvelle génération (AHN), c'est-à-dire l'abiratérone, l'enzalutamide, l'apalutamide ou le darolutamide, pour le cancer de la prostate pendant au moins 3 mois et avoir montré des signes de progression de la maladie (radiologique ou par évaluation du PSA) pendant qu'il recevait l'AHN.

5) Preuve de CPMR avec progression de la maladie malgré une thérapie de privation d'androgènes (ADT) et après le retrait des anti-androgènes, le cas échéant, comme documenté par un ou plusieurs des éléments suivants :
a. Progression de la maladie mesurable des tissus mous
b. Progression de la scintigraphie osseuse (apparition de ≥ 2 nouvelles lésions à la scintigraphie osseuse, attribuables au cancer de la prostate).
c. Augmentation de PSA, telle que définie par des niveaux croissants sur au moins deux évaluations consécutives, après une évaluation antérieure prise comme valeur de référence, lorsque toutes les conditions suivantes sont réunies :
- Les évaluations sont espacées d'au moins une semaine, la première évaluation étant postérieure d'au moins une semaine à la valeur de référence.
- Augmentation progressive d'au moins 50% dans chacune des 2 évaluations après la valeur de référence, sans diminution intermédiaire entre les évaluations. La dernière valeur avant l'entrée dans l'étude est ≥ 2 ng/mL.

6) Taux de testostérone sérique ≤ 50 ng/dL.

7) Être apte à recevoir du docétaxel et des stéroïdes.

8) ADT en cours avec agoniste de la LHRH, antagoniste de la LHRH, ou orchidectomie bilatérale.

9) Statut de performance 0 à 1 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Organisation mondiale de la santé (OMS) et espérance de vie minimale prévue de 12 semaines.

10) Capable et apte à avaler des médicaments par voie orale.

11) Confirmation de la disponibilité d'un échantillon de tissu tumoral archivé, fixé en formaldéhyde et incorporé en paraffine (FFPE), répondant aux exigences minimales en matière de pathologie et d'échantillon, à envoyer au laboratoire central (voir section 8.7.2). (Le patient consent à la fourniture de cet échantillon de tissu ; ce critère d'inclusion ne s'applique pas aux patients en Chine).

12) Accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des mesures contraceptives, et accord pour s'abstenir de donner du sperme :
- Stérilisation (avec documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat).
- Les patients doivent utiliser une méthode de contraception de barrière (c'est-à-dire des préservatifs) pendant les rapports sexuels à partir du moment de la sélection jusqu'à 16 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude. On ne sait pas si les changements précliniques observés dans les organes reproducteurs des animaux mâles, après le traitement par le capivasertib, seront entièrement réversibles ou s'ils affecteront de façon permanente la capacité à produire des spermatozoïdes sains après le traitement. Par conséquent, si les patients souhaitent avoir des enfants, il faut leur conseiller de prendre des dispositions pour le prélèvement d'échantillons de sperme avant le début du traitement de l'étude (voir section 5.3.4). Il doit être conseillé aux partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser une forme de contraception hautement efficace pendant la participation de leur partenaire à l'étude et pendant 16 semaines après l'arrêt du traitement.

Consentement éclairé
13) Capable de donner un consentement éclairé signé, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le consentement éclairé et le protocole.

14) Fourniture d'un consentement éclairé écrit, signé et daté, sur les informations relatives à la recherche génétique facultative avant le prélèvement d'échantillons pour la recherche génétique facultative qui contribue à l'initiative génomique.

Critères de non inclusion :

Les patients sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants est observé :

Troubles médicaux :
1) Radiothérapie avec un large champ d'irradiation (affectant ≥ 30% de la moelle osseuse) dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude :
- Le traitement au samarium doit avoir été achevé 4 semaines avant la première dose du traitement.
- Le traitement au strontium et au lutécium Lu 177 doit avoir été terminé au moins 12 semaines avant la première dose du traitement.
- Le traitement au radium-233 doit avoir été terminé au moins 6 semaines avant la première dose du traitement.

2) Chirurgie majeure (à l'exclusion de la pose d'un accès vasculaire, d'une résection transurétrale de la prostate, d'une orchidectomie bilatérale ou d'une endoprothèse interne) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

3) Métastases cérébrales, ou compression de la moelle épinière (sauf si la compression de la moelle épinière est asymptomatique, traitée et stable et ne nécessite pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement de l'étude).

4) Diagnostic par l'investigateur d'un ou plusieurs des critères cardiaques suivants :
- Intervalle QT moyen au repos corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) >470 ms, obtenu à partir d'électrocardiogrammes (ECG) en trois exemplaires réalisés lors du dépistage.
- Antécédents médicaux significatifs d'arythmie (par exemple, contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire), symptomatique ou nécessitant un traitement (grade 3 du CTCAE), fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré un traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. Les patients présentant une fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments ou des arythmies contrôlées par des stimulateurs cardiaques peuvent être autorisés à participer à l'étude.
- Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels qu’insuffisance cardiaque, hypokaliémie de grade ≥1, potentiel de torsades de pointes, syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez un parent du premier degré, antécédents d'allongement de l'intervalle QTc associé à d'autres médicaments ayant nécessité l'arrêt du traitement. Voir l'annexe D pour des conseils sur les patients recevant tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QTc et ayant le potentiel d'interagir avec le capivasertib.
- Expérience de l'une des procédures ou conditions suivantes au cours des 6 mois précédents : pontage aorto-coronarien, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive de grade ≥2 selon la New York Heart Association (NYHA).
- Hypotension non contrôlée : pression artérielle systolique (PAS) < 90 mmHg et/ou pression artérielle diastolique (PAD) < 50 mmHg.
- Fraction d'éjection cardiaque en dehors de la plage normale de l'institution ou < 50 % (selon la valeur la plus élevée), mesurée par échocardiographie (ECHO) (ou par échographie à acquisition multiple [MUGA] si une ECHO ne peut être réalisée ou n'est pas concluante).

5) Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose, définies par l'un des éléments suivants :
- Diabète sucré de type I ou diabète sucré de type II nécessitant un traitement par insuline.
- HbA1c ≥ 8,0 % (63,9 mmol/mol).

6) La dégradation de la réserve de la moelle osseuse ou de la fonction organique est démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :
- Nombre total de neutrophiles < 1,5x 109/L (si les centres ne recueillent que le % différentiel de neutrophiles, le nombre total de neutrophiles devra être calculé pour l'éligibilité, sur la base des leucocytes [globules blancs] (WBC) et du % de neutrophiles).
- Nombre de plaquettes < 100x 109/L.
- Hémoglobine < 9 g/dL (< 5,59 mmol/L). [Note : toute transfusion sanguine doit être > 14 jours avant la détermination d'une hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 5,59 mmol/L)] (Si une anémie est présente, elle doit pouvoir être prise en charge par des soins de soutien standard).
- Altération des tests de la fonction hépatique définie par l'un des éléments suivants :
• Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques visibles ou > 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques.
• Bilirubine totale > 1,5x ULN (>3x ULN en cas de syndrome de Gilbert documenté).
• Taux sériques de phosphatase alcaline (ALP) > 6x ULN, plus soit bilirubine > ULN, soit AST et/ou ALT >3,5 × ULN. Un taux élevé de phosphatase alcaline (ALP) n'est pas un critère d'exclusion s'il est dû à la présence de métastases osseuses et si la fonction hépatique est par ailleurs considérée comme adéquate par l'investigateur.
- Clairance de la créatinine (CrCL) <50 ml/min selon la formule Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) sans nécessité de traitement par dialyse chronique.

7) Selon le jugement de l'investigateur, tout signe de maladies (telles que des maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée, la transplantation rénale et les maladies hémorragiques actives) qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou qui compromettraient le respect du protocole. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis.

8) Nausées et vomissements réfractaires, syndrome de malabsorption, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante, ou autre condition qui empêcherait une absorption adéquate du capivasertib.

9) Toute autre maladie, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, donne une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats, rend le patient à haut risque de complications du traitement ou interfère avec l'obtention du consentement éclairé. Preuve de démence, d'altération de l'état mental ou de tout état psychiatrique qui empêcherait de comprendre ou de donner un consentement éclairé.

10) Précédente transplantation allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide.

11) Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception d'une tumeur maligne traitée à des fins curatives sans maladie active connue ≥5 ans avant la première dose de l'intervention à l'étude et présentant un faible risque potentiel de récidive. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau et le carcinome épidermique de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif.

12) Toxicités persistantes (grade CTCAE ≥2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas de façon raisonnable à ce qu'elle soit exacerbée par l'intervention de l'étude peuvent être inclus (par exemple, une perte d'audition) après consultation du moniteur médical.

13) Présence d'une hépatite active, d'un anticorps de l'hépatite C, d'un antigène de surface du virus de l'hépatite B ou d'un anticorps de base du virus de l'hépatite B au moment du dépistage. Personnes atteintes du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec un nombre de cellules T CD4+ < 350 cellules/uL ou ayant des antécédents d'infection opportuniste définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) au cours des 12 derniers mois. Présence avérée d'une infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, ou test de dépistage de la tuberculose conformément aux pratiques locales). Antécédents connus d'abus de drogues ou d'alcool dans le mois précédant le dépistage. Remarque : veuillez consulter l'annexe D pour connaître les médicaments concomitants limités avec le capivasertib, y compris certains traitements antirétroviraux.

Traitement antérieur/comitant
14) Traitement avec l'un des éléments suivants :
- Chimiothérapie antérieure pour le CPRC. Une chimiothérapie pour un CRPC métastatique ou localisé (y compris le docétaxel) est autorisée à condition que la chimiothérapie ait été achevée ≥ 6 mois avant la randomisation et que la progression du cancer de la prostate soit survenue ≥ 6 mois après l'achèvement du traitement.
- Exposition antérieure à des inhibiteurs d'AKT ou à des inhibiteurs de PI3K.
- Tout agent expérimental ou médicament à l'étude provenant d'une étude clinique antérieure dans les 30 jours ou dans les 5 demi-vies (selon la période la plus longue) suivant la première dose du traitement à l'étude.
- Toute autre immunothérapie, tout médicament immunosuppresseur (autre que les corticostéroïdes) ou tout agent anticancéreux (à l'exception des ADT) dans les 3 semaines suivant la première dose du traitement de l'étude. Une période d'élimination plus longue peut être requise pour les médicaments ayant une longue demi-vie (par exemple, les produits biologiques), selon l'accord du promoteur.
- Inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP)3A4 dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (3 semaines pour le millepertuis), ou médicaments sensibles à l'inhibition du CYP3A4 dans la semaine précédant la première dose du traitement à l'étude (voir annexe D pour plus de détails).
- En raison du risque potentiel important d'allongement de l'intervalle QT découlant du programme de développement non clinique du capivasertib, il est recommandé que l'administration de tout médicament, autre que l'ADT (lors de la sélection ou pendant le déroulement de l'étude), considéré comme essentiel pour la prise en charge du patient et connu pour allonger l'intervalle QT, soit discutée avec le moniteur médical et qu'une surveillance étroite de l'allongement de l'intervalle QT soit envisagée par le biais d'un ECG fréquent et d'une surveillance des électrolytes. Voir l'annexe D pour des conseils supplémentaires concernant les médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et qui présentent un risque d'interaction pharmacocinétique avec le capivasertib.
Expérience antérieure/courante en matière d'études cliniques :

15) Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental administré au cours des 30 derniers jours ou des 5 dernières demi-vies, la durée la plus longue étant retenue.

16) Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du capivasertib, du docétaxel ou de médicaments ayant une structure chimique ou une classe similaire.

Autres :
17) Participation à la planification et/ou à la réalisation de l'étude (le personnel d'AstraZeneca et/ou le personnel du centre de l'étude).

18) Avis de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable qu'il se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.

19) Toute restriction ou contre-indication basée sur les informations de prescription locales qui interdirait l'utilisation du docétaxel.

« Rappel des articles L. 1121-6 et L. 1121-8 du Code de la santé publique :
Les personnes protégées ne peuvent pas participer à cette recherche clinique :
- les personnes appartenant à des populations vulnérables, conformément à l’article L. 1121-6 du Code de la santé publique ;
- les adultes faisant l’objet de mesures de protection légales ou qui ne sont pas en mesure d’exprimer leur consentement, conformément à l’article L. 1121-8 du Code de la santé publique ».