Astellas

Etude randomisée de phase 2, en ouvert, visant à évaluer l'activité antitumorale et la sécurité du zolbétuximab (IMAB362) en association au nab-paclitaxel et à la gemcitabine (nab-p + GEM) en première ligne de traitement de l'adénocarcinome du pancréas métastatique exprimant la claudine 18.2 (CLCN18.2)

Critères d'inclusion :

- Signature du formulaire de consentement éclairé, approuvé par le comité de protection des personnes, par le patient ou son représentant légalement autorisé avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude (notamment l'arrêt des médicaments non autorisés, le cas échéant).

- Le patient doit être un adulte majeur au regard e la réglementation locale au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.

- Le patient doit accepter de ne pas participer à une autre étude interventionnelle pendant la période de traitement de cette étude. 

 - Femmes : Pour pouvoir participer à l'étude, la patiente ne doit pas être enceinte ni allaiter (voir annexe relative à la contraception) et doit remplir l’une des conditions suivantes : Ne pas être en capacité de procréer, conformément à la définition de l'annexe relative à la contraception ou accepter de suivre les directives en matière de contraception, définies à l'annexe relative à la contraception, tout au long de la période de traitement et pendant encore 6 mois minimum après la dernière administration du médicament de l'étude. 

 - Femmes : La patiente doit accepter de ne pas allaiter à compter de la sélection, tout au long de la période de l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament de l'étude. 

 - Femmes : Les dons d'ovocytes sont interdits à compter de la sélection, tout au long de la période de l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. 

 - Hommes : Si une ou plusieurs partenaires du patient sont en capacité de procréer, le patient doit accepter de suivre les directives en matière de contraception, définies à l'annexe relative à la contraception, tout au long de la période de traitement et pendant encore 6 mois minimum après la dernière administration du médicament de l'étude. 

 - Hommes : Les dons de sperme sont interdits pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament de l'étude. 

 - Hommes : Si une ou plusieurs partenaires du patient sont enceintes ou allaitent, le patient doit accepter de ne pas avoir de rapport sexuel ou d'utiliser un préservatif pendant la grossesse ou la période d'allaitement tout au long de l'étude et pendant 6 mois après la dernière administration du médicament de l'étude.

 - Adénocarcinome du pancréas confirmé histologiquement ou cytologiquement

 - Cancer du pancréas métastatique non préalablement traité par chimiothérapie. Un traitement antérieur par 5-FU ou Gemcitabine administré dans un but de radio-sensibilisation pendant 4 semaines maximum après une radiothérapie est autorisé (en cas de toxicité persistante, le promoteur doit être consulté). Si le patient a reçu un traitement adjuvant, la récidive tumorale ou la progression de la maladie doit être survenue au minimum 6 mois après la dernière administration du traitement adjuvant. 

 - Présence d'une ou plusieurs lésions mesurables sur au moins 1 site métastatique, selon les critères RECIST1.1, au cours des 28j précédant la 1er administration du traitement de l'étude. Si le patient présente une seule lésion mesurable et a préalablement, été traité par radiothérapie, la lésion doit se situer en dehors du champ de la radiothérapie ou doit avoir progressé après la radiothérapie. 

 - Dans l'échantillon tumoral du patient, l'expression de la CLDN18.2 doit être observée dans >= 75% des cellules tumorales présentant une coloration membraneuse modérée à forte, déterminée par IHC par le laboratoire central. 

 - ECOG de 0 ou 1

 - Espérance de vie >= 12 semaines selon l'avis de l'investigateur.

 - Le patient doit répondre à l'ensemble des critères suivants lors des analyses biologiques qui seront réalisées par le laboratoire central dans les 14j  précédant la 1er administration du médicament de l'étude. Si plusieurs résultats sont disponibles pour les analyses biologiques réalisées pendant cette période, les résultats les plus récents devront être utilisés. Hémoglobine >=9g/dL, Neutrophiles >=1.5x10^9/L, Plaquettes >= 100x10^9/L, Albumine >=2.5g/dL, Bilirubine totale <= 1.5xlimite supérieur de la normale (LSN), ASAT et ALAT <= 2.5xLSN en l'absence de métastases hépatiques (<=5xLSN si métastases hépatiques), clairance de la créatinine calculée >=30 mL/min, temps de prothrombine/INR et temps de céphaline activée <=1.5xLSN (sauf si le patient est sous anticoagulant).

 

Critères de non inclusion :

- Administration d'un autre traitement expérimental dans les 28j précédant la sélection.

 - Radiothérapie pour l traitement de l'adénocarcinome du pancréas métastatique dans les 28j précédant la 1er administration du traitement de l'étude. Les patients  ayant reçu une radiothérapie palliative des métastases osseuses périphériques >= 14j avant la 1er administration du traitement de l'étude peuvent être inclus s'ilxs ne présentent plus de toxicités aiguës.

 - Administration d'un traitement immunosuppresseur systémique, notamment de corticoïdes systémiques, dans les 14j précédant la 1er administration du traitement de l'étude. L'administration d'hydrocortisone ou équivalent en traitement substitutif à des doses physiologiques (jusqu'à 30 mg/j d'hydrocortisone ou jusqu'à 10mg/j de prednisone) ou d'une dose unique de corticoïdes systémiques ne constitue pas un critère d'exclusion. 

 - Antécédents de réaction allergique sévère ou d'intolérance aux ingrédients connus du zolbétuximab ou à d'autres anticorps monoclonaux, notamment à des anticorps humanisés ou chimériques. 

 - Hypersensibilité immédiate ou retardée, intolérance ou contre-indication connue à l'un des composants du traitement de l'étude. 

 - Antécédents connus de sérologie positive pour l'infection par le virus de immunodéficience humaine, ou infection active par le virus de l'hépatite B (dépistage de l'antigène AgHBs positif) ou de l'hépatite C. En cas de résultat d'AgHBs négatif mais de présence d'anticorps anti-HBc, une recherche d'ADN du virus de l'hépatite B sera réalisée et si le résultat est positif, le patient sera exclu. Les patients dont la sérologie est positive mais pour lesquels la recherche d'ARN du virus de l'hépatite C est négative pourront être inclus. 

 - Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de fibrose pulmonaire. 

 - Épanchement pleural ou ascite de grade >=3 selon les critères CTCAE4.0

 - Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années. 

 - Infection active ayant nécessité un traitement systémique et n'ayant pas totalement disparu, selon l'investigateur, au cours des 14j précédant la 1er administration du traitement de l'étude.

 - Pathologie cardiovasculaire significative, notamment : 

a) Insuffisance cardiaque congestive (de classe III ou IV selon les critères de New York Heart Association), infarctus du myocarde, angor instable, angioplastie coronarienne, pose de stents coronariens, pontage coronarien, accident vasculaire cérébral ou crise hypertensive dans les 6 mois précédant la 1er administration du traitement de l'étude.

b) Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (c-à-d tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes). 

c) Intervalle QTc > 450ms pour les hommes ou > 470ms pour les femmes.

d) Arythmies cardiaques nécessitant l'administration d'anti-arythmiques (la fibrillation auriculaire ne constitue pas un critère d'exclusion si elle est contrôlée depuis plus d'un mois avant la 1er administration du traitement de l'étude).

 - Métastases du système nerveux central connues (actives ou traitées) et/ou méningite carcinomateuse. 

 - Neuropathie sensitive périphérique connue grade >=2 selon les critères CTCAE4.0 sauf si l'abolition des réflexes ostéotendineux constitue la seule anomalie neurologique. 

 - Intervention chirurgicale majeure dans les 28j précédant la 1er administration du médicament de l'étude. 

 - Absence de rétablissement complet à la suite d'une intervention chirurgicale majeure dans les 14j précédant la 1er administration du tratiement de l'étude. 

 - Maladie psychiatrique ou situation sociale incompatible avec le respect du protocole, selon l'investigateur. 

 - Présence d'un autre cancer nécessitant un traitement, selon le jugement clinique de l'investigateur. 

 - Toute infection, comorbidité ou maladie concomitante susceptible d'interférer avec la participation à l'étude, faisant courir un risque excessif au patient ou compromettant l’interprétation des données, de l'avis de l'investigateur.

© 2016 par Thomas LELU

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