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AMPLITUDE

Etude de phase 3 randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle évaluant l'efficacité et la tolérance du niraparib en combinaison avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone versus l'acétate d'abiratérone et Prednisone pour le traitement des patients atteint d’un cancer de la prostate métastatique sensible à la castration avec une lignée germinale délétère ou une mutation des gènes de réparation de la recombinaison homologue (HRR).”

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Critères d'inclusion :

1. ≥ 18 ans (ou l'âge légal local pour le consentement).


2. Diagnostic de l'adénocarcinome de la prostate


3. Accepter de fournir un échantillon de tissu tumoral archivé ou un échantillon de tissu tumoral frais. Si la lignée germinale est positive pour la lignée germinale délétère ou pour des mutations somatique HRR, un échantillon de tissu tumoral archivé ou frais n'est pas requis


4. Maladie métastatique documentée avec ≥ 1 lésion (s) osseuse (s) par scintigraphie osseuse (marquées au technétium-99m). Les patients avec une seule lésion osseuse doivent avoir une confirmation des métastases osseuses par CT ou IRM.


5. Doit avoir au moins une des mutations délétères de la lignée germinale ou somatique de gène HRR énumérées dans le tableau 1


6. ECOG PS < 2


7. La thérapie de déprivation androgénique (castration médicale ou chirurgicale) doit avoir débuté > 14 jours avant la randomisation et le patient doit accepter de la poursuivre pendant la phase de traitement. Les patients qui commencent un agoniste de la GnRH ≤28 jours avant la randomisation devront prendre un anti-androgène de première génération pendant une durée ≥ 14 jours avant la randomisation. L'anti-androgène doit être arrêté avant la randomisation.


8. Les patients qui ont déjà reçu un traitement par docétaxel doivent répondre aux critères suivants :
a. Avoir reçu un maximum de 6 cycles de traitement par docétaxel pour le mCSPC
b. Avoir reçu la dernière dose de docétaxel ≤2 mois avant la randomisation

c. Avoir maintenu une réponse stable ou mieux au docétaxel, selon l'évaluation de l'imagerie et du PSA par l'investigateur, avant la randomisation.

9. Autre traitement antérieur autorisé pour le mCSPC :
a. Maximum d’un cycle de radiothérapie ou intervention chirurgicale pour gérer les symptômes du cancer de la prostate. Les rayonnements à visée curative ne sont pas autorisés. La radiation doit être effectuée avant la randomisation
b. ≤ 6 mois d'ADT avant la randomisation
c. 30 jours d'AA-P autorisés si nécessaire


10. Traitements antérieurs autorisés pour le cancer localisé de la prostate (tous les traitements doivent avoir été achevés ≥ 1 an avant la randomisation) :
a. ≤3 ans au total de déprivation androgénique
b. Toutes les autres formes de thérapies antérieures, y compris la radiothérapie, la prostatectomie, la dissection des ganglions lymphatiques et les thérapies systémiques


11. Valeurs de laboratoire clinique à la sélection :
a. Nombre absolu de neutrophiles ≥1.5 x 109/L
b. Hémoglobine ≥ 9,0 g / dL, indépendante des transfusions pendant au moins 28 jours
c. Numération plaquettaire ≥100 x 109/μL
d. Albumine sérique ≥3.0 g/dL
e. Créatinine < 2 x limite supérieure de la normale (LSN)
f. Potassium sérique ≥ 3,5 mmol / L
g. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LNS ou bilirubine directe ≤ 1 x LSN (Remarque : chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, si la bilirubine totale est > 1,5 × LSN, mesure de la bilirubine directe et indirecte, et si la bilirubine directe est ≤ 1,5 × LSN, le patient peut être éligible tel que déterminé par le moniteur médical)
h. AST ou ALT ≤3 × LSN


12. Capable d'avaler les comprimés du médicament à l'étude entiers


13. Doit fournir un consentement éclairé (écrit) indiquant qu'il comprend le but et les procédures nécessaires à l'étude et qu'il est disposé à participer à l'étude, y compris en fournissant un échantillon d'ADN


14. Pendant le traitement avec le médicament à l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de médicament à l'étude, un patient masculin doit porter un préservatif lors de toute activité permettant le passage de l'éjaculat à une autre personne. Les patients masculins doivent également être informés des avantages pour une partenaire féminine d'utiliser une méthode de contraception très efficace car le préservatif peut se briser ou fuir. L'investigateur doit informer du potentiel d'échec de la méthode contraceptive (par exemple, non-conformité, récemment initiée) en relation avec la première dose du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception très efficaces comprennent :
a. Utilisation établie de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ; placement d'un dispositif intra-utérin ou d'un système intra-utérin
b. Méthodes de barrière : préservatif avec mousse / gel / film / crème / suppositoire spermicide ou capuchon occlusif (diaphragme ou capuchon cervical / voûte) avec mousse / gel / film / crème / suppositoire spermicide


15. Un patient masculin doit accepter de ne pas donner de sperme à des fins de reproduction pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après avoir reçu la dernière dose de médicament à l'étude

Critères de non inclusion :

1. Constatation pathologique compatible avec un carcinome canalaire ou neuroendocrinien à petites cellules de la prostate.


2. Traitement préalable avec un inhibiteur de PARP


3. Thérapie ciblée sur les récepteurs aux androgènes antérieure (p. Ex., Kétoconazole pour le cancer de la prostate, apalutamide, enzalutamide, darolutamide), immunothérapie ou agents radiopharmaceutiques à l'exception de seulement 30 jours d'AA-P autorisés avant la randomisation.


4. Début de traitement avec un bisphosphonate ou le denosumab pour la gestion des métastases osseuses <28 jours avant la randomisation.


5. Antécédents de dysfonction surrénalienne


6. L'utilisation à long terme de corticostéroïdes administrés par voie systémique (> 5 mg de prednisone ou l'équivalent) pendant l'étude n'est pas autorisée. L'utilisation à court terme (≤ 4 semaines y compris l’arrêt progressif) et les stéroïdes administrés localement (par exemple, inhalés, topiques, ophtalmiques et intra-articulaires) sont autorisés, si cela est cliniquement indiqué.


7. Tumeurs malignes actives (c'est-à-dire progressant ou nécessitant un changement de traitement au cours des 24 derniers mois) autres que la maladie traitée à l'étude. Les seules exceptions autorisées sont :
a. Cancer de la vessie invasif non musculaire
b. Cancer de la peau (non-mélanome ou mélanome) traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri ;
c. Cancer du sein - carcinome lobulaire in situ adéquatement traité ou carcinome canalaire in situ ;
d. Tumeur maligne considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive


8. Antécédents ou diagnostic actuel de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA)


9. Preuves dans les 6 mois précédant la randomisation de l'un des symptômes suivants : angor sévère / instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, événements thromboemboliques artériels ou veineux cliniquement significatifs (par exemple, embolie pulmonaire) ou arythmies ventriculaires cliniquement significatives.


10. Présence d'hypertension non contrôlée et soutenue (pression artérielle systolique> 160 mm Hg ou tension artérielle diastolique> 100 mm Hg). Les patients ayant des antécédents d'hypertension sont autorisés, à condition que la pression artérielle soit contrôlée dans ces limites par un traitement antihypertenseur


11. Allergies connues, hypersensibilité ou intolérance aux excipients de niraparib, AA ou de la combinaison à dose fixe niraparib / AA (se référer aux IB pour le niraparib et AA).


12. Preuve actuelle de toute condition médicale qui rendrait la prednisone contre-indiquée.


13. A reçu une intervention expérimentale (y compris des vaccins expérimentaux) ou a utilisé un dispositif médical expérimental invasif dans les 30 jours avant la première dose prévue du médicament à l'étude


14. Patients qui ont reçu dans les ≤ 28 jours avant la randomisation :
a. Une transfusion (plaquettes ou globules rouges) ;
b. Des facteurs de croissance hématopoïétiques ;
c. Une chirurgie majeure (le promoteur doit être consulté sur ce qui constitue une chirurgie majeure).


15. Virus de l'hépatite B actif connu (par exemple, réactif à l'antigène de surface de l'hépatite B) ou virus de l'hépatite C active (VHC ; par exemple, l'acide ribonucléique du VHC [ARN] [qualitatif] est détecté).


16. Patients positifs au virus de l'immunodéficience humaine présentant 1 ou plusieurs des caractéristiques suivantes :

a. Ne pas recevoir de traitement antirétroviral hautement actif ou suivre un traitement antirétroviral pendant moins de 4 semaines
b. Recevoir un traitement antirétroviral qui peut interférer avec le médicament à l'étude (consulter le promoteur pour un examen du médicament avant la sélection).
c. Un changement dans le traitement antirétroviral dans les 6 mois suivant le début de la sélection (sauf si, après consultation avec le promoteur sur le critère d'exclusion 16.b, un changement est effectué pour éviter une éventuelle interaction médicament-médicament avec le médicament à l'étude).
d. Nombre de CD4 < 350 à la sélection.
e. Une infection opportuniste définissant le syndrome d'immunodéficience acquise dans les 6 mois suivant le début du dépistage
f. Charge du virus de l'immunodéficience humaine ≥ 400 copies / ml.