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AdvanTIG

Étude de phase 3 randomisée en double aveugle de BGBA1217, un anticorps antiTIGIT, en association au tislelizumab comparé au pembrolizumab chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé, non résécable et métastatique non traité, sélectionné pour PD-L1

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Critères d'inclusion :

1. Apte à fournir un consentement éclairé écrit et à comprendre et accepter de respecter les exigences de l'étude et le calendrier des évaluations.


2. Âge ≥ 18 ans le jour de la signature du formulaire de consentement éclairé (ou âge légal de consentement dans la juridiction où l'étude est réalisée).


3. CBNPC récidivant ou localement avancé histologiquement ou cytologiquement documenté ne pouvant faire l'objet d'une chirurgie curative et/ou d'une radiothérapie définitive avec ou sans radiochimiothérapie, ou CBNPC non squameux ou squameux métastatique.


4. Absence de traitement systémique antérieur pour un CBNPC métastatique.


5. Consentement à la fourniture de tissus archivés (échantillon de tumeur fixé au formol, inclus en paraffine [de préférence] ou 6 à 15 lames non colorées fraîchement préparées) ou d'une biopsie fraîche (en l'absence de tissu archivé) pour une évaluation centrale prospective du niveau d'expression de PD-L1 et une analyse rétrospective d'autres biomarqueurs.

6. Tumeurs avec expression de PD-L1 CT ≥ 50 % selon une détermination centrale.


7. Au moins 1 lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST v1.1.
Remarque : une lésion dans une zone soumise à un traitement locorégional antérieur, y compris une radiothérapie antérieure, n'est pas considérée comme mesurable, sauf en cas de progression démontrée dans la lésion depuis le traitement, selon les critères RECIST v1.1

.
8. Score d'état général de l'ECOG ≤ 1.


9. Fonction organique adéquate comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes pendant la sélection :
a. Les patients ne doivent pas avoir eu besoin d'une transfusion sanguine ni d'une administration de facteur de croissance ≤ 14 jours avant le prélèvement des échantillons à la sélection pour les raisons suivantes :
− Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 x 109/l
− Plaquettes ≥ 75 x 109/l
− Hémoglobine ≥ 90 g/l
b. Créatinine sérique ≤ 1,5x la limite supérieure de la normale (LSN) ou débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 ml/min/1,73 m2 selon l'équation CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) (annexe 8).
c. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5x LSN (la bilirubine totale doit être < 3x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert).
d. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5x LSN ou < 5x LSN en présence de métastases hépatiques.


10. Les femmes en capacité de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la durée de l'étude et pendant ≥ 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude et avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif ≤ 7 jours avant la randomisation. Voir annexe 9.


11. Les hommes non stériles doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la durée de l'étude et pendant ≥ 120 jours après la dernière dose de médicament à l'étude.
• Un homme est considéré comme stérile si une azoospermie a été précédemment démontrée lors de l'examen d'un échantillon de sperme comme preuve irréfutable d'infertilité.
• Les hommes présentant des « numérations faibles des spermatozoïdes » connues (correspondant à une « subfécondité ») ne doivent pas être considérés comme stériles aux fins de cette étude.

Critères de non inclusion :

1. Mutation sensibilisante connue du gène EGFR ou oncogène de fusion ALK.
Remarque : les patients atteints de CBNPC non squameux dont le statut mutationnel EGFR est inconnu devront passer un test EGFR tissulaire localement ou centralement à la présélection. Les patients présentant des mutations sensibilisantes de l'EGFR seront exclus.

2. Traitement antérieur par anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 (programmed cell death ligand-2), anti-TIGIT ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle.


3. Maladie leptoméningée active ou métastases cérébrales non traitées et non contrôlées.
• Les patients présentant des antécédents de métastases traitées et, au moment de la sélection, stables du système nerveux central (SNC) sont admissibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :
− Imagerie cérébrale à la sélection ne montrant aucune preuve de progression intermédiaire, patient cliniquement stable depuis au moins 2 semaines et sans preuve de nouvelles métastases cérébrales.
− Maladie mesurable et/ou évaluable en dehors du SNC.
− Aucune nécessité actuelle d'un traitement par corticostéroïdes de la maladie du SNC ; arrêt des stéroïdes 3 jours avant la randomisation ; des anticonvulsivants à dose stable sont autorisés.
− Aucune radiothérapie stéréotaxique ou du cerveau entier dans les 14 jours précédant la randomisation.


4. Maladies autoimmunes actives ou antécédents de maladies autoimmunes pouvant récidiver.
Remarque : les patients atteints des maladies suivantes ne sont pas exclus et peuvent poursuivre la sélection :
a. Diabète de type I contrôlé.
b. Hypothyroïdie (à condition qu'elle soit prise en charge avec une hormonothérapie substitutive uniquement).
c. Maladie coeliaque contrôlée.
d. Maladies cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (p. ex., vitiligo, psoriasis, alopécie).
e. Toute autre maladie dont on ne prévoit pas une récidive en l'absence de facteur déclenchant extérieur.


5. Toute tumeur maligne active ≤ 2 ans avant la randomisation à l'exception du cancer spécifique faisant l'objet de cette étude et de tout cancer récidivant localement ayant été traité curativement (p. ex., cancer de la vessie superficiel, carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde réséqué).


6. Toute affection ayant nécessité un traitement systémique par corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou un autre médicament immunosuppresseur ≤ 14 jours avant la randomisation.
Remarque : les patients qui prennent actuellement ou ont précédemment reçu l'un des schémas stéroïdiens suivants ne sont pas exclus :
a. Stéroïde de substitution surrénalienne (dose ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent).
b. Corticostéroïde topique, oculaire, intra-oculaire, intranasal ou inhalé avec absorption systémique minime.

c. Court cycle (≤ 7 jours) de corticostéroïdes prescrits à titre prophylactique (p. ex., en cas d'allergie au produit de contraste) ou dans le traitement d'une maladie non autoimmune (p. ex., réaction d'hypersensibilité retardée causée par un allergène de contact).

7. Diabète non contrôlé ou anomalies aux tests de laboratoire > grade 1 concernant le potassium, le sodium ou le calcium corrigé malgré une prise en charge médicale standard ou hypoalbuminémie ≥ grade 3 ≤ 14 jours avant la randomisation.


8. Épanchement pleural non contrôlable, épanchement péricardique ou ascite nécessitant un drainage fréquent (récidive dans les 2 semaines de l'intervention). Les patients atteints d'un épanchement pleural symptomatique sont exclus à moins qu'ils ne subissent une thoracentèse thérapeutique ou qu'ils n'aient subi une pleurodèse (plus de 2 semaines auparavant) avec des épanchements stables par la suite.


9. Antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, de pneumopathie non infectieuse ou de maladies pulmonaires non contrôlées, y compris fibrose pulmonaire, maladies pulmonaires aiguës, etc. Les patients dont la fonction pulmonaire est significativement altérée ou qui ont besoin d'une oxygénothérapie à l'inclusion doivent passer une évaluation de la fonction pulmonaire à la sélection (voir section 7.2.3).


10. Infection (y compris tuberculose, etc.) nécessitant un traitement antibactérien, antifongique ou antiviral systémique dans les 14 jours précédant la randomisation.
Remarque : un traitement antiviral est autorisé chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire ou d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC).


11. Hépatite B chronique non traitée ou porteurs chroniques du VHB avec taux d'ADN du VHB > 500 UI/ml (ou > 2 500 copies/ml) à la sélection.
Remarque : les porteurs inactifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et les personnes présentant une hépatite B stable et traitée (taux d'ADN du VHB < 500 UI/ml ou < 2 500 copies/ml) peuvent être recrutés. Les patients avec antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) détectable ou ADN du VHB détectable doivent être pris en charge conformément aux directives de traitement. Les patients sous antiviraux à la sélection doivent avoir été traités pendant > 2 semaines avant la randomisation.


12. Patients avec hépatite C active.
Remarque : les patients avec un test de détection des anticorps VHC négatif à la sélection ou un test de détection des anticorps VHC positif suivi d'un test ARN du VHC négatif à la sélection sont admissibles. Le test ARN du VHC sera uniquement effectué chez les patients qui sont positifs aux tests d'anticorps du VHC. Les patients sous antiviraux à la sélection doivent avoir été traités pendant > 2 semaines avant la randomisation.


13. Antécédents connus d'infection à VIH.


14. Toute chirurgie lourde ≤ 28 jours avant la randomisation. Les patients doivent avoir suffisamment récupéré de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant la randomisation.


15. Transplantation de cellules souches allogéniques ou greffe d'organe antérieure.

16. Tout facteur de risque cardiovasculaire parmi les suivants :
a. Douleur thoracique cardiaque, définie comme une douleur modérée limitant les activités importantes de la vie quotidienne, ≤ 28 jours avant la randomisation.
b. Embolie pulmonaire ≤ 28 jours avant la randomisation.
c. Tout antécédent d'infarctus du myocarde aigu ≤ 6 mois avant la randomisation.
d. Tout antécédent d'insuffisance cardiaque correspondant à la classification III ou IV de la NYHA (New York Heart Association) (annexe 6) ≤ 6 mois avant la randomisation.
e. Tout événement d'arythmie ventriculaire de sévérité ≥ grade 2 ≤ 6 mois avant la randomisation.
f. Tout antécédent d'accident cérébrovasculaire ≤ 6 mois avant la randomisation.
g. Hypertension incontrôlée ne pouvant pas être prise en charge par des antihypertenseurs standard ≤ 28 jours avant la randomisation.
En France uniquement, spécifier : pression systolique ≥ 140 mmHg ou pression diastolique ≥ 90 mmHg lors de mesures répétées.
h. Tout épisode de syncope ou de convulsions ≤ 28 jours avant la randomisation.


17. Antécédent de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.


18. Administration d'un vaccin vivant ≤ 28 jours avant la randomisation.
Remarque : les vaccins saisonniers contre la grippe sont généralement des vaccins inactivés et sont donc autorisés. Les vaccins intranasaux sont des vaccins vivants et ne sont pas autorisés.


19. Affections médicales sous-jacentes (y compris anomalies des tests de laboratoire) ou dépendance ou abus d'alcool ou de drogues ayant un effet défavorable sur l'administration du médicament à l'étude, affectant l'interprétation de la toxicité ou des EI du médicament ou entraînant une observance insuffisante ou altérée du protocole de l'étude.


20. Femmes enceintes ou qui allaitent.


21. Participation concomitante à une autre étude clinique thérapeutique.
Remarque : la participation concomitante à des études observationnelles ou non interventionnelles est autorisée. En outre, les patients ayant terminé le traitement actif d'une étude clinique et se trouvant en période de suivi peuvent être recrutés dans cette étude.