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SAFIR-3

Programme de dépistage de l’ADN tumoral circulant chez des patients présentant un cancer de sein métastatique HR+/HER2 négatif pour la détection des patients à haut risque de récidive sous traitement par un inhibiteur CDK4/6, suivi d’une étude randomisée de phase II comparant l'alpélisib au ribociclib, tous deux associés au fulvestrant, chez les patients présentant des mutations PIK3CA ciblables persistantes.

Critères d'inclusion du programme de sélection :

1. Le patient doit avoir signé un consentement éclairé écrit de la phase de sélection avant toute procédure spécifique à l'étude,

2. Le patient est âgé de ≥18 ans,

3. Le patient a un cancer du sein métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.

4. Le patient est atteint d'un cancer du sein HER2negatif (sans surexpression de HER2 selon les recommandations ASCO-CAP 2018),

5. Le patient a un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (HR+), défini comme ayant une expression du récepteur aux oestrogènes (ER) et/ou du récepteur à la progestérone (PR) dans ≥10 % des cellules tumorales,

6. Le patient a eu une rechute métastatique pendant ou dans l'année qui suit la fin du traitement hormonal adjuvant,

7. Le patient n'a pas reçu de traitement dans le contexte métastatique,

8. Le patient est éligible à un traitement de première ligne par un inhibiteur de CDK4/6 commercialisé (palbociclib, ribociclib ou abemaciclib) en association avec le fulvestrant, conformément à son autorisation de mise sur le marché,

9. L’échelle de statut de performance ECOG du patient est ≤1,

10. Le patient a une fonction hématologique et de ses organes adéquate,

11. Le patient présente une maladie mesurable ou évaluable selon RECIST v1.1,

12. Le patient doit être disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures de l'étude,

13. Le patient doit être affilié à un régime de sécurité sociale (ou équivalent).

Critères de non inclusion :

1. Exposition antérieure à des inhibiteurs de PIK3CA-AKT ou de CDK4/6,

2. Le patient a déjà initié le traitement par inhibiteur de CDK4/6,

3. Le patient présente une compression de la moelle épinière et/ou des métastases cérébrales symptomatiques ou progressives (sauf si asymptomatiques ou traitées et stables sans stéroïdes pendant ≥ 30 jours avant d'initier le traitement standard),

4. Le patient a un diagnostic établi de diabète de type I ou de type II non contrôlé (sur la base de la glycémie à jeun et de l'HbA1c),

5. Le patient est incapable d'avaler des comprimés,

6. Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des excipients du traitement à l'étude, en particulier les patients allergiques au soja ou aux arachides,

7. Le patient a des antécédents de syndrome de malabsorption ou toute autre condition pouvant interférer avec l'absorption entérale, y compris, mais sans s'y limiter, une inflammation active de l'intestin (par exemple, la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse) nécessitant un traitement immunosuppresseur,

8. Le patient présente toute condition/maladie pour laquelle l'investigateur considère que la participation à l'étude est inappropriée ou qui peut compromettre le traitement et le respect du protocole,

9. Le patient est privé de liberté ou sous tutelle.

Critères d'inclusion de l'étude randomisée :

1. Le patient doit avoir signé un consentement éclairé écrit de la phase de randomisation avant toute procédure,

2. Le patient présente une persistance de la mutation PIK3CA sur l'exon 4, 9 ou 20*, déterminé par un dosage de l'ADN tumoral circulant (ADNct) après 4 semaines de traitement avec n'importe quel inhibiteur de CDK4/6 associé au fulvestrant,

3. Le patient doit avoir arrêté l'inhibiteur CDK4/6 (palbociclib, ribociclib ou abemaciclib) au moins 7 jours avant la randomisation,

4. L’échelle de statut de performance ECOG du patient est ≤1,

5. L'espérance de vie du patient est jugée ≥3 mois,

6. Le patient a une fonction hématologique et de ses organes adéquate, telles que définies par les valeurs de laboratoire suivantes :

 Numération absolue des neutrophiles ≥1500/mm3,
 Numération des plaquettes ≥100 000/mm3,
 Hémoglobine ≥9,0 g/dL,
 International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 (sauf si le patient reçoit des anticoagulants et que l'INR se situe dans la fourchette thérapeutique d'utilisation prévue pour cet anticoagulant dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude),
 Créatinine sérique ≤1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥50 mL/min,
 Bilirubine totale ≤2× ULN (<3 ULN en cas de maladie de Gilbert documentée) ou bilirubine directe ≤ 1,5 × ULN,
 Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5 × ULN, ou <5,0 x ULN si le patient présente des métastases hépatiques,
 Amylase sérique à jeun ≤ 2 × ULN,
 Lipase sérique à jeun ≤ ULN,
 Glycémie à jeun ≤140 mg/dL (ou ≤7,7 mmol/L) et hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≤6,4 %,

7. Le patient doit avoir les valeurs de laboratoire suivantes dans les limites normales ou corrigées afin de rentrer dans les limites normales avec des suppléments avant la randomisation :

 Potassium,
 Magnésium,
 Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique),

8. Le patient doit présenter les paramètres d'un ECG standard à 12 dérivations (défini comme la moyenne des ECG réalisés en trois exemplaires) comme suit, avant la randomisation :

 Intervalle QTcF <450 ms (en utilisant la correction de Fridericia),
 Fréquence cardiaque au repos entre 50-90 bpm,

9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique dans les 14 jours précédant l'inclusion à la phase d'essai randomisée,

10. Les hommes ou les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude pour les femmes, et de 21 jours pour les hommes,

11. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures de l'étude.

Critères de non inclusion :

1. Le patient est éligible à la chimiothérapie en raison d'une crise viscérale,

2. Femmes enceintes ou allaitantes,

3. Le patient a reçu plus de 2 cycles de l’inhibiteur de CDK4/6 en cours, associé au fulvestrant, avant la randomisation,

4. Le patient a interrompu le traitement par inhibiteur de CDK4/6 pendant plus de 14 jours avant la randomisation,

5. Le patient présente des signes de progression clinique ou radiologique de la maladie avant la randomisation,

6. Le patient présente des effets indésirables non résolus (grade ≥1), à l'exception de l'alopécie et des effets indésirables non résolus de grade ≥2 liés au fulvestrant ou à l'analogue de la LH-RH qui sont acceptables pour la randomisation,

7. Le patient est considéré comme présentant un risque médical élevé en raison d'une maladie systémique grave ou non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, un diabète sucré, une maladie pulmonaire cliniquement significative, un trouble neurologique cliniquement significatif, une pancréatite chronique, des infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées/non
contrôlées, ainsi que des infections virales actives connues par l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH),

8. Le patient présente actuellement une pneumopathie/une pneumopathie interstitielle documentée (le scanner thoracique réalisé avant le début du traitement de l'étude dans le but d'évaluer la tumeur doit être revu pour confirmer l'absence de toutes complications pulmonaires pertinentes),

9. Le patient a des antécédents de réaction cutanée grave, telle que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), l'érythème polymorphe (EM), la nécrolyse épidermique toxique (NET) ou le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS),

10. Le patient présente une ostéonécrose de la mâchoire non résolue,

11. Le patient souffre d’une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalies de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

 Hypertension non contrôlée,
 Insuffisance cardiaque congestive symptomatique : Classe ≥2 de la New York Heart Association (NYHA),
 Angine de poitrine instable,
 Accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation,

 Arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement, à l'exception de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique traitées, ou anomalie de conduction pour laquelle le patient ne présente plus de risque d'arythmie grave (par exemple, patient atteint du syndrome de Wolff-Parkinson-White traité par ablation chirurgicale),
 Fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) <50% par une scintigraphie à acquisition multiple (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO) avant la randomisation.
 Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants avant la randomisation :
 Présence de facteurs de risque de torsades de pointe, notamment une hypokaliémie ou une hypomagnésémie non corrigées, des antécédents d'insuffisance cardiaque ou des antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique,
 Utilisation concomitante de médicament(s) connu(s) pour allonger l'intervalle QT et/ou connu(s) pour provoquer des torsades de pointe et qui ne peut pas être interrompu (dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant d'initier le traitement de l'étude) ou ne peut pas être
remplacé par une alternative sûre,
 Impossibilité de déterminer le QTcF (en utilisant la correction de Fridericia),
 Pression artérielle systolique (PAS) >160 mmHg ou <90 mmHg,

12. Le patient a reçu une radiothérapie ≤4 semaines ou une irradiation à champ limité palliative ≤2 semaines avant de commencer le médicament de l'étude, ou n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à cette thérapie (les exceptions incluent l'alopécie) et/ou chez qui ≥ 25% de la moelle osseuse a été irradiée,

13. Le patient consomme actuellement l'un des aliments, suppléments, préparations à base de plantes ou médicaments suivants qui ne peuvent être interrompus dans les 7 jours suivant le début du traitement de l'étude :
 Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5 (y compris le pamplemousse),
 Médicaments métabolisés de façon prédominante par le CYP3A4/5, avec une fenêtre thérapeutique étroite,

14. Le patient présente une hypersensibilité connue à l'un des excipients du traitement à l'étude, en particulier les patients allergiques au soja ou aux arachides,

15. Le patient participe ou prévoit de participer à un autre essai clinique thérapeutique interventionnel. La participation simultanée à une étude observationnelle est acceptable,

16. Le patient présente des tumeurs malignes autres que celles à l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus et du carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, traités de manière adéquate par biopsie conique. Les survivants du cancer, qui ont subi un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure, sans preuve de rechute/récidive dans un délai ≥ 5 ans, et à risque négligeable de récidive sont éligibles pour l'étude,

17. Le patient présente toute condition/maladie, pour laquelle l'investigateur considère que la participation à l'essai est inappropriée ou qui peut compromettre le traitement et le respect du protocole,

18. Le patient est privé de liberté ou sous tutelle.